Салыстырмалы диагностикасы. Меланодермияның басқа себептері (гемохроматоз, склеродермия, хлоазма, интоксикациялар (мышьяк

Меланодермияның басқа себептері (гемохроматоз, склеродермия, хлоазма, интоксикациялар (мышьяк, күміс), мальабсорбция синдромы, Пейтц-Джегерс синдромы, жүдеу (тиреотоксикоз, ісіктер және т.б), гипотония, диспепсиялық бұзылыстар.

Емі

Өмір бойы кортикостероидтармен орынбасушы терапия тағайындалады. Диагнозды қойғаннан кейін гидрокортизон көктамырға немесе бұлшықетке енгізіледі (100–150 мг/тәу 2–3 егу). Гидрокортизон терапиясымен оң айқын әсер диагноздың дұрыс қойылғандығының айғағы. 1-СБҮБЖ-мен сырқаттанған науқастың жалпы жағдайы қалыптасқаннан кейін үстемелі терапия тағайындалады: глюко- және минералокортикоидты белсендігі бар дәрілерді араластырып беру (4.6 кесте).

4.6 кесте.Созылмалы бүйрек үсті безінің жеткіліксіздігінде тағайындалатын орынбасушы терапия

Кортизолдың циркадты ырғағын имитациялау мақсатында науқасқа глюкокортикоидтардың ²/₃ бөлігі таңертең, ал қалған ¹/₃ бөлігі түскі уақытта беріледі. Жүргізілген терапияның адекваттылығы гиперпигментацияның ақырындап азаюымен, қалыпты артериялық қысыммен және жалпы жағдайының жақсаруымен, ісіктің болмауымен бағаланады. Кез-келген инфекциялық аурулар кезінде гидрокортизон мөлшерін 2–3 есе жоғарылату қажет; ауыр қызбалық аурулар кезінде гидрокортизон екпелеріне ауысу қажет. Түрлі инвазивті медициналық шаралар алдында (тіс экстракциясы, гастроскопия және т.б.) бір рет 50–100 мг гидрокортизон енгізіледі. Екіншілік гипокортицизм кезіндегі орынбасушы терапияның ерекшелігі, тек айқын гипотония жағдайларынан басқа кездерде, флудрокортизонды тағайындауға қажеттіліктіктің болмауында.

Жедел бүйрек үсті безі жеткіліксіздігін емдеу төмендегі қағидаларға негізделеді:

· Регидратациялық терапия: алғашқы тәулікте 10–20% глюкоза ерітіндісімен бірге 2–3 литр изотониялық ерітінді көктамырға тамшылатып құйылады.

· Гидрокортизонмен мол орынбасушы терапия: 100 мг көктамырға, кейін әрбір 3–4 сағат сайын 50–100мг көктамырға немесе бұлшықетке тағайындалады. Науқастың жағдайы тұрақтанғаннан кейін мөлшері сүйемелдеуші мөлшерге дейін төмендетіледі. Гидрокортизон болмаған жағдайда, сәйкес преднизолон мөлшері тағайындалады.

· СБҮБЖ декомпенсациясына әкелген қосымша аурулар кезінде симптоматикалық терапия тағайындалады (жиі — инфекциялық аурулар қосылғанда антибактериальды терапия).

Болжамы

Өз сырқатының ауырлығын түсінетін, қосымшы аурулар кезінде глюкокортикоидтар мөлшерін адекватты өзгерте алатын науқастардың өмір сүру ұзақтығы мен өмір сүру сапасы сау адамдардан айтарлықтай ерекшеленбейді. Сырқаттың болжамы қосымша аутоиммунды аурулар дамығанда нашарлайды. Адренолейкодистрофия кезінде болжамы нашар және ол гипокортицизммен емес, ОЖЖ-де демиелиниация үрдісінің жылдамдығымен анықталады. Жедел бүйрек үсті безі жеткіліксіздігі кезінде өлім көрсеткіші 40–50 %-ды құрайды.

4.6. БҮЙРЕК ҮСТІ БЕЗДЕРІ ҚЫРТЫСЫНЫҢ ТУА БІТКЕН ДИСФУНКЦИЯСЫ

Бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясы (БҚТБД, адреногенитальды синдром) —аутосомды-рецессивті түрде тұқымқуалайтын кортикостероидтар синтезінің бұзылыстары. 90% жағдайда бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясы 21-гидроксилаза (Р450с21) ферментінің тапшылығынан туындайды. Адреногенитальды синдромның басқа түрлері казуистикалық сирек кездеседі.

4.7 кесте.Бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясы (Р450с21 тапшылығы)

Р450с21 ферментінің гені 6 хромасоманың қысқа иығында орналасады. Екі ген бар — Р450с21-ны кодирлейтін, CYP21-B белсенді гені және белсенді емес CYP21-A псевдогені. Бұл гендер гомологиялық. Кодирленген ген жанында гомологиялық ДНҚ-реттілігінің болуы мейоздың бұзылуына әкеліп, нәтижесінде гендер конверсиясы (белсенді ген фрагментінің псевдогенге ауысуы) немесе басты ген бөлігінің делециясы дамиды. Екі жағдайда да белсенді ген қызметі бұзылады. CYP21 генімен бірге 6 хромасомада кодоминатты тұқымқуалайтын HLA гені орналасады, нәтижесінде барлық гомозиготалық сибстарда сәйкес HLA-гаплотипі анықталады.

4.13 сурет. P450c21 тапшылығы кезінде дамитын бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясы патогенезінің сызбасы

Патогенезі

Бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясының патогенетикалық мәні стероидогенездің белгілі бір сатыларын қамтамасыз ететін қандай да бір ферменттер жүйесінің кемістігінен кортикостероидтардың біреуінің өндірілуінің тежеліп, ал екіншісінің артық мөлшерде өндірілуінде. P450c21 тапшылығы арқасында 17-гидроксипрогестеронның 11-дезоксикортизол мен прогестеронға, одан кейін дезоксикортикостеронға (4.13сурет) ауысу үрдісі бұзылады.

Осылайша, фермент тапшылығының дәрежесіне қарай, кортизол мен альдостерон жетіспеушілігі дамиды. Кортизол жеткіліксіздігі теріс кері байланыс механизміне сәйкес АКТГ синтезін ынталандырады, ал ол болса бүйрек үсті безі қыртысының гиперплазиясына әкеліп, кортикостероидтардың шектен тыс түзілуін ынталандырады, сондықтан стероидогенез андрогендердің көп мөлшерде өндірілуіне қарай ығысады. Нәтижесінде бүйрек үсті безі генезді гиперандрогения дамиды. Клиникалық түрде фенотипі мутацияға ұшыраған CYP21-B генінің белсенділігіне қарай анықталады. Ол толық жоғалғанда синдромның тұз жоғалтқыш түрі дамиды, себебі бұл кезде кортикостероидтармен қатар минералокортикоидтардың да синтезі бұзылады. Ферменттің белсенділігі аздап сақталған кезде, минералокортикоидты жеткіліксіздік дамымайды, себебі қалыпты жағдайда кортизолмен салыстырғанда альдостеронның физиологиялық сұранысы 200 есе төмен. Р450с21 тапшылығының үш түрін ажыратуға болады:

— Р450с21 тапшылығының тұз жоғалтқыш синдромы;

— қарапайым вирилді түрі (Р450с21 жартылай тапшылығы);

— классикалық емес түрі (постпубертатты).

Эпидемиологиясы

Бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясы синдромының түрлі ұлттар арасында таралуы әрқилы. Европалық ұлттар арасында Р450с21 тапшылығының классикалық түрінің (тұз жоғалтқыш және қарапайым түрлері) таралу жиілігі 14000 жаңа туылған нәрестелерге шамамен 1 жағдай сәйкес келеді. Бұл көрсеткіш еврей халқының арасында айтарлықтай жоғары (Р450с21 тапшылығының классикалық емес түрі — Ашкенази еврейлерінің 19%-да). Аляска эскимостарының арасында классикалық түрінің таралу жиілігі 282 жаңа туылған нәрестелерге шамамен 1 жағдай сәйкес келеді

Клиникалық көріністері

P450c21 тапшылығының тұз жоғалтқыш түрі:

1. Андрогендердің артық болуы ұрық дамуының ерте сатыларынан бастап, жаңа туылған қыз балаларда сыртқы жыныс мүшесінің интерсексуальды құрылымын сипаттайды (әйел псевдогермафродитизмі). Өзгерістер айқындылығы жәй ғана шүртекей (клитор) гипертрофиясынан жыныс мүшесінің толық маскулинизациясына дейін ауытқиды: шүртекей басында уретра саңылауы орналасып, ерлердің сыртқы жыныс мүшесі тәрізді шүртекей болады(4.14сурет). Бүйрек үсті безі қыртысының туа біткен дисфункциясы кезінде әйел жынысты генотипті ұрықтарда ішкі жыныс мүшелері әрқашанда қалыпты дамиды. Ал ер балаларда сыртқы жыныс мүшесінің үлкеюі мен ұманың гиперпигментациясы байқалады. Постнатальды кезеңде уақтылы ем жүргізілмесе, вирилизация үдемелі дами береді. Жылдам сүйектің өсу аймақтары жабылады, нәтижесінде ересек науқастарда әдетте ергежейлік байқалады. Қыз балаларда ем жүргізілмегенде андрогендердің артық мөлшерде бөлінуімен гипофизарлы-аналық без жүйесінің тежелуіне байланысты біріншілік аменорея дамиды.

2. Бүйрек үсті безі жеткіліксіздігі (альдостерон мен кортизол тапшылығы) емудің әлсіздігі, құсу, сусыздану, метаболикалық ацидоз, үдемелі адинамия секілді симптомдармен көрінеді.

4.14 сурет.Бүйрек үсті бездері қыртысының туа біткен дисфункциясымен сырқаттанған қыз балалардың сыртқы жыныс мүшелері (шүртекейдің айқын гипертрофиясы)

Бүйрек үсті безі жеткіліксіздігіне тән электролитті өзгерістер мен дегидратация көрініс береді. Аталған симптомдар басым жағдайларда нәресте туылғаннан 2-3 апта аралығында манифестацияланады. Глюкокортикоидтар тапшылығы көріністерінің бірі үдемелі гиперпигментация болып табылады.

P450c21 тапшылығының қарапайым вирилді түрі ферменттің орташа жеткіліксіздігі нәтижесінде дамиды, бірақ бұл кезде тұз жоғалтқыш синдромы дамымайды (бүйрек үсті безі жеткіліксіздігі). Дегенмен, андрогендердің айқын тапшылығы құрсақішілік кезеңнен бастап, жоғарыда көрсетелген вирилизация көріністерімен сипатталады.

P450c21 тапшылығының классикалық емес (постпубертатты) түрі

Сыртқы жыныс мүшелерінің пренатальды вирилизациясы мен бүйрек үсті безі жеткіліксіздігі болмайды. Клиникалық көрінісі айтарлықтай ауытқиды. Синдромның бұл түрі олигоменорея (науқастардың 50%-да), бедеулік, гирсутизм (82%), акнеге (25%) байланысты тексерілуге келген репродуктивті жастағы әйелдерде диагностикаланады. Бірқатар жағдайларда қандайда бір клиникалық көріністер мен фертильдіктің төмендеуі болмайды.

Диагностикасы

Р450с21 тапшылығының басты маркері кортизол жолашары 17-гидроксипрогестеронның (17-OHPg) жоғары деңгейі болып табылады. Қалыпты жағдайда оның деңгейі 5 нмоль/л-ден жоғары аспайды. 17-OHPg мөлшерінің 15 нмоль/л-ден жоғары болуы Р450с21 тапшылығын растайды. Классикалық түрінде науқастардың басым көпшілігінде 17-OHPg мөлшері 45 нмоль/л-ден жоғары болады. 17-OHPg (5–15 нмоль/л) шекаралық мөлшерінде ^1-24АКТГ-мен (синактен) сынақ жүргізу тағайындалады, дегенмен постпубертантты түрін растайтын диагноз тек 20% жағдайда расталады. Негізінде аталған сынақ Р450с21 тапшылығының классикалық емес түрін диагностикалау мақсатында қолданылады. Егер ^1-24АКТГ енгізгеннен кейін 17-OHPg мөлшері 30 нмоль/л-ден аспаса, Р450с21 тапшылығы нәтижесінде туындаған туа біткен бүйрек үсті безі қыртысының дисфункциясы диагнозы жоққа шығарылады.

Сонымен қатар, Р450с21 тапшылығына ДЭА-С мен андростендион деңгейінің жоғарылауы тән. Тұз жоғалтқыш түріне қан сарысуындағы ренин деңгейінің жоғарылауы тән, бұл альдостерон тапшылығы мен дегидратациясын көрсетеді. Классикалық түрінде осындай өзгерістермен қатар АКТГ деңгейі жоғары болады. Бірқатар мемлекеттерде, оның ішінде Ресей Федерациясында Р450с21 тапшылығынан болған БҚТБД анықтауға неонатальды скрининг жүргізіледі.