БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция играют важную роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы:

• в синусном и атриовентрикулярном узле вызывают потенциал действия;

• в кардиомиоцитах, связывая тропонин в тропонин-тропомиозиновом комплексе, облегчают взаимодействие актина и миозина, активируют АТФазу миофибрилл;

• в гладких мышцах артерий в комплексе с кальмодулином активируют киназу легких цепей миозина, что увеличивает фосфорилирование легких цепей миозина, вступающих в реакцию с актином (см. рис. 37-1).

В результате этих эффектов ионы кальция вызывают тахикардию, облегчают атривентрикулярную проводимость, усиливают сократительную функцию миокарда, повышают его потребность в кислороде, суживают артерии.

Характеристика кальциевых каналов приведена в лекции 34. Блокаторы кальциевых каналов с антиангинальным эффектом снижают проводимость потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сердце и гладких мышцах артериол и крупных артерий. Их слабое влияние на вены обусловлено особенностями строения кальциевых каналов вен и низким базальным тонусом этого отдела сосудистого русла.

Блокаторы кальциевых каналов являются производными фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, эфирами диариламино-пропиламина (табл. 37-2).

Таблица 37-2.Химическое строение и фармакологические свойства блокаторов потенциалозависимых кальциевых каналов

Примечание: * не являются лекарственными средствами.

Для клиницистов имеет значение классификация препаратов в зависимости от преимущественного влияния на кальциевые каналы сердца и гладких мышц артерий:

• блокаторы открытых кальциевых каналов сердца - производные фенилалкиламина;

• блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц - производные 1,4-дигидропиридина;

• блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций - производные бензотиазепина.

Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему и другие сведения о них приведены в табл. 37-3, 37-4.

Таким образом, в основу классификации блокаторов кальциевых каналов положено их селективное действие на кальциевые каналы проводящей системы сердца и сократительного миокарда или артерий. Блокаторы кальциевых каналов артерий, в свою очередь, разделяют на три генерации в зависимости от скорости развития эффекта, продолжительности действия и способности вызывать симпатическую активацию.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства оказывают следующие эффекты:

• повышают доставку кислорода к миокарду, так как расширяют коронарные артерии, устраняют коронароспазм, улучшают функции коллатералей;

• уменьшают потребность сердца в кислороде, снижая ЧСС (верапамил, дилтиазем) и постнагрузку (все средства);

• ослабляют активирующее влияние ионов кальция на лизосомальные протеолитические ферменты и АТФазу в зоне ишемии миокарда, сохраняют макроэргические фосфаты, улучшают функции миофибрилл, митохондрий и саркоплазматического ретикулума (кардиопротективное действие);

• восстанавливают локальную сократимость миокарда в очаге ишемии в период реперфузии;

• ускоряют процессы репарации после инфаркта миокарда;

• обладают антиагрегантными и противоатеросклеротическими свойствами.

Антиагрегантный эффект блокаторов кальциевых каналов развивается только при их введении в больших дозах. Верапамил и дилтиазем нарушают кинетику ионов кальция, блокируют α -адренорецепторы, фосфодиэстеразу цАМФ, продукцию тромбоксана α₂ в тромбоцитах, стимулируют образование простациклина в эндотелии сосудов. Нифедипин, ингибируя фосфолипазу α₂ тромбоцитов, нарушает высвобождение арахидоновой кислоты, является антагонистом тромбоксановых рецепторов, повышает образование NO.

Блокаторы кальциевых каналов оказывают противоатеросклеротическое влияние. Они тормозят продукцию факторов роста, пролиферацию гладких мышц и их миграцию в субэндотелиальную ткань, нормализуя нарушенный в местах формирования атеросклеротических бляшек транспорт ионов кальция в гладкомышечные клетки.

Таблица 37-3.Влияние блокаторов кальциевых каналов на сердце и тонус артерий

Примечания: 0 - отсутствие эффекта; 1-5 - фармакологическое действие разной степени.

Таблица 37-4.Блокаторы кальциевых каналов

Продолжение табл. 37-4

Окончание табл. 37-4

Препараты также снижают поступление ЛНП в стенку артерий, препятствуют перекисному окислению липидов в сосудистой стенке, стимулируют синтез ЛВП и продукцию NO. Блокаторы кальциевых каналов замедляют рост атеросклеротических бляшек, повышают их стабильность, но не способствуют рассасыванию.

Блокаторы кальциевых каналов повышают продукцию NO, в результате улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, уменьшают воспаление сосудистой стенки, способствуют регенерации эндотелия.

Верапамилзамедляет в кальциевых каналах восстановление потенциала покоя после предыдущей деполяризации. При внутривенном введении вызывает брадикардию и снижает атриовентрикулярную проводимость, при приеме внутрь изменяет эти функции сердца в меньшей степени. У больных без ХСН верапамил, уменьшая постнагрузку на левый желудочек, может улучшать сократительную функцию миокарда, при ХСН возникает опасность ослабления сердечной деятельности.

Производные дигидропиридина активируют дигидропиридиновые рецепторы в кальциевых каналах артерий. Они не нарушают восстановления проводимости кальциевых каналов после деполяризации. При прямом воздействии на сердце мало изменяют частоту и силу сокращений, не замедляют проведения потенциалов действия в атриовентрикулярном узле. В целом организме под влиянием производных дигидропиридина, особенно средства I генерации - нифедипинакороткого действия, возникает рефлекторная тахикардия, повышается содержание ангиотензина II, альдостерона и вазопрессина в крови. Эти эффекты обусловлены ростом симпатической активности из-за ослабления артериального барорефлекса.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов II-III генерации, медленно расширяя артерии, реже вызывают симпатическую активацию. Все же нифедипин в лекарственных формах с длительным высвобождением и другие дигидропиридины II генерации, несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую селективность по отношению к артериям, характеризуются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов. Это обусловлено значительными колебаниями их концентрации в крови в течение междозового интервала и внезапным прекращением действия. Большинство средств II генерации приходится принимать 2 раза в сутки. Биодоступность нифедипина и большинства блокаторов кальциевых каналов II генерации составляет 15-75% вследствие пресистемной элиминации.

Средства III генерации амлодипин, лацидипини лерканидипинотличаются действием в течение 24-36 ч и селективным влиянием на кальциевые каналы артерий (эффект амлодипина на артерии в 95, лацидипина - в 190, лерканидипина - в 730 раз больше, чем на сердце). Большая продолжительность действия амлодипина обусловлена длительным периодом полуэлиминации (35-52 ч) и медленным удалением из поверхностного слоя липидов мембран, так как модифицированное дигидропиридиновое кольцо образует сильные электростатические связи с группами фосфолипидов, обращенными к внеклеточной поверхности мембраны. Лацидипин и лерканидипин также действуют длительно, хотя имеют короткий период полуэлиминации. Такое противоречие объясняют значительным накоплением препаратов в глубоком слое мембранных липидов и медленным выведением из него. Концентрация лацидипина и лерканидипина в мембранах в 10-15 раз выше, чем амлодипина. Как известно, дигидропиридиновые рецепторы локализованы в глубоких слоях клеточной мембраны, поэтому у лацидипина и лерканидипина больше возможностей взаимодействовать с рецепторами, чем у амлодипина. Высокий уровень холестерина в стенке артерий не препятствует проникновению в нее блокаторов кальциевых каналов III генерации.

Амлодипин представлен рацемической смесью R- и S-энантиомеров. Левамлодипин(S-амлодипин) связывается с дигидропиридиновыми рецепторами в 1000 раз сильнее, чем R-изомер, имеет более длительный период полуэлиминации, лучше переносится больными. R-амлодипин способствует выделению NO из эндотелия.

Дилтиаземпо влиянию на тонус артерий занимает промежуточную позицию между верапамилом и производными дигидропиридина. При действии дилтиазема проводимость кальциевых каналов после деполяризации восстанавливается быстрее, чем под влиянием верапамила. Дилтиазем вызывает умеренную брадикардию, снижает атриовентрикулярную проводимость, не нарушает сократимости миокарда.

Большинство блокаторов кальциевых каналов полностью всасывается из кишечника, но подвергается пресистемной элиминации, что снижает биодоступность. После внутривенного вливания блокаторы кальциевых каналов оказывают действие в 3-5 раз сильнее, чем при назначении внутрь. Биодоступность и период полуэлиминации увеличиваются при повторном приеме (насыщаются системы метаболизма в печени), у больных циррозом печени и в пожилом возрасте. Исключение составляют амлодипин и лерканидипин, биодоступность которых достигает 65-90%. Сердечная и почечная недостаточность мало сказываются на фармакокинетике верапамила, но удлиняют элиминацию нифедипина. Блокаторы кальциевых каналов в лекарственных формах с медленным высвобождением создают в крови постоянную концентрацию в течение 12-24 ч. Верапамил и дилтиазем преобразуются в активные метаболиты норверапамил и дезацетилдилтиазем. Последний кумулирует при длительном применении.

Блокаторы кальциевых каналов как антиангинальные средства применяют при вазоспастической и стабильной стенокардии. Они хорошо переносятся больными, хотя и не лишены побочных эффектов.

При лечении верапамилом возникает брадикардия, нарушается атриовентрикулярная проводимость, ухудшается течение ХСН. Верапамил, увеличивая венозный возврат крови в сердце, может повышать конечно-диастолическое давление в левом желудочке. Дилтиазем угнетает сердце меньше верапамила.

Производные дигидропиридина (особенно нифедипин короткого действия) вызывают тахикардию, чувство жара, гиперемию лица и верхней части плечевого пояса (flashing). У 20-30% больных диагностируют значительную артериальную гипотензию, осложненную ишемией миокарда. При выраженном атеросклерозе коронарных сосудов может развиться синдром коронарного обкрадывания - расширение артерий в интактных зонах миокарда с уменьшением тока крови, направляемой в пораженные атеросклерозом, неспособные к расширению сосуды зоны ишемии.

Другие нежелательные эффекты блокаторов кальциевых каналов: головная боль, головокружение, ухудшение зрения, гиперплазия слизистой оболочки десен, тошнота, обратимое нарушение функций печени, кашель, одышка, отеки на голенях и лодыжках.

Периферические отеки обусловлены расширением прекапиллярных артериол и локальным нарушением ауторегуляции гидростатического давления в капиллярах. Мочегонные средства при таких отеках неэффективны.

Блокаторы кальциевых каналов изредка вызывают гипергликемию, устраняя стимулирующее влияние ионов кальция на секрецию инсулина. Верапамил может вызывать гипогликемию, так как тормозит гликогенолиз в печени. Во время лечения необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови. При применении нимодипина в больших дозах описано развитие судорог, аритмии, кровотечений.

Производные дигидропиридина длительного действия оказывают побочные эффекты в 2-3 раза реже, чем нифедипин в обычных таблетках и капсулах.

Через 2 мес курсового лечения нифедипином формируется толерантность к его антиангинальному, противоишемическому и гипотензивному действию. Внезапная отмена блокаторов кальциевых каналов у больных вазоспастической стенокардией сопровождается спазмом коронарных сосудов спустя 2-7 ч. Коронарный вазоспазм протекает наиболее тяжело при внутривенном вливании кальция хлорида.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, в первые 8 сут после инфаркта миокарда, клинически значимом субаортальном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, синдроме Вольффа-Паркинсона-Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, мозговом инсульте с повышенным внутричерепным давлением, индивидуальной непереносимости, в первые 3 мес беременности и при кормлении грудным молоком. Верапамил и дилтиазем, кроме того, не назначают при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде II-III степени, в комбинации с β-адреноблокаторами у больных декомпенсированной ХСН.