IV класс - блокаторы кальциевых каналов

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах: сокращении миокарда, гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, выделении медиаторов и гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов, делении клеток. Ионы кальция выполняют функции вторичных мессенджеров, регулируя сопряжение потенциала действия и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием нормальной деятельности всех клеток.

Различают рецепторо- и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при активации рецепторов, например α₁-адренорецепторов, н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция служит пусковым механизмом для выделения этих ионов из внутриклеточных депо.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из α₁-, α₂-, β- и γ-субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит α₁-субъединица. Данную субъединицу блокируют лекарственные средства.

Выделяют 5 типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 34-3).

Таблица 34-3.Локализация и функции потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические блокаторы

Первые блокаторы кальциевых каналов прениламин и верапамил были синтезированы в 1961 г. в лаборатории фармацевтической фирмы «Knoll» (ФРГ). Вскоре Хасс и Хартфелдер установили, что эффективный вазодилататор верапамил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце. В 1967 г. Альбрехт Флекенштейн и соавт. открыли зависимость действия верапамила на сокращения изолированных сосочковых мышц сердца от концентрации ионов кальция. Кардиодепрессивный эффект верапамила утрачивался после удаления ионов кальция из перфузирующего раствора, но восстанавливался после добавления этих ионов. В 1969 г. Флекенштейн создал блокатор кальциевых каналов гладких мышц нифедипин.

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (от англ. long-lasting). Блокатор кальциевых каналов сердца производное фенилалкиламина верапамил оказывает антиаритмический, анти-ангинальный и антигипертензивный эффекты. Блокаторы кальциевых каналов артерий и блокатор кальциевых каналов сердца и артерий дилтиазем применяют как антиангинальные и гипотензивные средства.

Верапамилблокирует открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Он обладает следующими механизмами антиаритмического действия.

¹ Производное 1,4-дигидропиридина нифедипин рассмотрен в лекциях 37 и 38.

² В медицинской практике не применяются.

³ Противоэпилептические средства рассмотрены в лекции 21.

• Замедляет развитие потенциалов действия в синусном и атриовентрикулярном узлах (фаза 0).

• Удлиняет ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации.

• Повышает порог поздней следовой деполяризации.

• Препятствует циркуляции волны возбуждения в атриовентрикуляном узле.

Преимущественное влияние верапамила на синусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено электрофизиологическими свойствами этих отделов сердца. В синусном узле и предсердиях потенциалы действия обусловлены входом ионов кальция, в атриовентрикулярном узле - входом ионов кальция и натрия, в системе Гиса-Пуркинье желудочков возникают натриевые потенциалы.

Верапамил снижает ЧСС, тормозит проведение потенциалов действия, ликвидирует гипоксию миокарда, так как снижает его потребность в кислороде и улучшает коронарный кровоток.

Верапамил принимают внутрь и вводят внутривенно. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации, поэтому биодоступность составляет только 10-30%. При длительном применении она возрастает. При приеме внутрь пик концентрации в плазме обнаруживается через 1-3 ч, постоянная концентрация устанавливается спустя 4 сут. Около 90% молекул связано с белками плазмы. Верапамил быстро подвергается N-деалкилированию и О-деметилированию в печени при участии CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Образует активный метаболит - норверапамил. Выводится с мочой (70% дозы, из них 3-5% в неизмененном виде) и желчью (16-25%). Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3-7 ч, при повторном введении - 4,5-12 ч.

Верапамил назначают при фибрилляции предсердий и пароксизмальной реципрокной атриовентрикулярной тахикардии, а также при стабильной стенокардии и артериальной гипертензии.

Побочное действие верапамила незначительно. Иногда он вызывает головокружение, чувство усталости, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах верапамил вызывает брадикардию, существенно нарушает атриовентрикулярную проводимость, снижает АД.

Верапамил противопоказан при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, инфаркте миокарда с атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольффа-Паркинсона-Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, в первые 3 мес беременности и при кормлении грудным молоком.