Лекция 37. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Терапевтическое действие антиангинальных средств (от греч. anti - «против», лат. angina pectoris - «грудная жаба», отangere - «душить») направлено на уменьшение потребности сердца в кислороде и улучшение коронарного кровообращения. Первый механизм имеет преимущественное значение, так как у больных стенокардией коронарные артерии склерозированы и не способны к расширению. Кислородный запрос миокарда можно ограничить, снижая ЧСС, пред- и постнагрузку.

β-Адреноблокаторы и ивабрадин уменьшают потребность миокарда в кислороде. Нитраты, молсидомин, никорандил и блокаторы кальциевых каналов ограничивают кислородный запрос миокарда и расширяют коронарные сосуды.

НИТРАТЫ

Эфиры азотной кислоты имеют группу -C-O-NO₂, эфиры азотистой кислоты - группу -C-O-N=O.

Нитроглицерин- умеренно летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток включена микрокристаллическая целлюлоза для повышения стабильности. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия - изосорбида динитрати изосорбида мононитрат- стабильные твердые вещества.

Нитроглицерин («гремучее масло») синтезировал в 1846 г. профессор Туринской артиллерийской академии Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. В 1856 г. гомеопат Константин Геринг подтвердил, что после приема нитроглицерина сильно болит голова. Он рекомендовал это средство под названием «глоноин» в гомеопатических дозах для лечения головной боли согласно «закону подобия». В 18601880 гг. тысячи рабочих заводов Нобеля по производству динамита, попадая в атмосферу паров нитроглицерина, жаловались на головную боль. Через несколько недель работы головная боль проходила, но она возобновлялась в выходные дни. Помогала повязка, смоченная нитроглицерином. В 1857 г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брантон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30-60 с после ингаляционного применения. В 1879 г. лондонский врач Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии.

Одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был Альфред Нобель. Он писал: «Это ирония, похоже, ирония судьбы - мне предписано принимать нитроглицерин. Они называют его тринитрином, чтобы не волновать аптекарей и публику».

Изосорбида динитрат применяют с 1961 г., препараты нитроглицерина пролонгированного действия - с 1965 г., изосорбида мононитрат - с 1981 г. Гемодинамические и метаболические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора - N0. Нитраты в цитоплазме гладких мышц сосудов при участии сульфгидрильных групп глутатиона и других тиолов образуют нитрозотиол (R=SN0). Этот нестабильный интермедиат высвобождает группу -NO. В активации нитратов участвует фермент митохондрий альдегиддегидрогеназа -2.

В гладких мышцах группа -NO активирует гемсодержащую лигазу - цитозольную гуанилатциклазу, катализирующую продукцию цГМФ. Под его влиянием активируется Са²⁺-зависимая АТФаза саркоплазматического ретикулума с последующим депонированием ионов кальция; цГМФ также повышает проницаемость калиевых каналов клеточной мембраны, что сопровождается гиперполяризацией и снижением входа Са²+ по потенциалозависимым каналам L-типа (рис. 37-1).

Нитраты в наибольшей степени расширяют венозные объемные сосуды конечностей и брюшной полости, так как в гладких мышцах вен они интенсивнее восстанавливаются с образованием группы -N0.

L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма. Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргинина с выделением N0, при этом аргинин преобразуется в L-цитруллин. NO-синтаза образована двумя идентичными белковыми субъединицами, каждая из них содержит редуктазный и оксидазный центры. Редуктазный центр забирает электроны от НАДФН и передает его на оксидазный центр другой субъединицы.

Известны три формы NO: NO^• (свободный радикал с неспаренным электроном), NO^- (нитросильный радикал) и NO+ (нитросониевый радикал). Эти радикалы связываются в эритроцитах с железом гема, остатком цистеина в β-цепи глобина и восстановленным глутатионом с образованием нитритов и нитратов. Газообразный NO превращается в NO₂. Период полуэлиминации NO составляет всего 0,05-1,8 мс.

Рис. 37-1.Механизм действия антиангинальных средств: СПР - саркоплазматический ретикулум

Различают постоянные (эндотелиальные, нейрональные) и индуцированный изоферменты NO-синтазы. Постоянные конституциональные кальций-кальмодулинзависимые изоферменты 1, 3, 4 (nNOS) проявляют очень низкую активность в эндотелии, тромбоцитах, нейронах, почечных клубочках, остеобластах и остеокластах. Выделение ранее синтезированного NO повышают ацетилхолин, катехоламины, серотонин, глутаминовая кислота (при участии NMDA-рецепторов), адениловые нуклеотиды, брадикинин, тромбин, субстанция Р.

Индуцированный кальцийнезависимый изофермент 2 NO-синтазы (iNOS) образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахаридов бактерий, интерферона γ, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли- α). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких часов и даже суток, превышая исходный уровень в тысячи раз.

NO участвует во многих физиологических и патологических процессах. Он расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов. В сосудах NO препятствует пролиферации гладких мышц и фибробластов и образованию атеросклеротических бляшек. Противоатеросклеротический эффект обусловлен снижением экспрессии генов, ответственных за синтез молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), селектина Е и моноцитарного хемоаттрактанта. NO защищает от окисления ЛНП. В миокарде NO тормозит развитие гипертрофии и фиброза, в почках уменьшает секрецию ренина.

В периферической и центральной нервной системе NO выполняет функции медиатора. Нитрергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитрергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, стриатума и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долговременной памяти и узнавания.

Радикал NO^• самостоятельно и в комплексе с радикалом кислорода (пероксинитрильным радикалом -ONOO-):

• вызывает деструкцию ДНК;

• тормозит синтез нуклеиновых кислот и АТФ;

• инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий;

• окисляет сульфгидрильные группы белков;

• оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы и опухолевые клетки;

• нарушает пролиферацию лимфоцитов;

• необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления.

Радикалы NO защищают печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.

Дефицит NO при дисфункции эндотелия и гиперлипидемии сопровождается повышенной продукцией сосудосуживающих факторов - эндотелина-1 и ангиотензина II. Под их влиянием в эндотелии активируется ядерный фактор-кВ, стимулирующий экспрессию провоспалительных молекул клеточной адгезии и продукцию цитокинов с развитием воспаления. В результате возникают артериальная и легочная гипертензия, спазм коронарных, мозговых и периферических сосудов, атеросклероз, повышается риск тромбоза.

Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (сопровождается артериальной гипотензией и сердечной недостаточностью, рефрактерных к адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите.

В последнее время разработаны способы ингаляции NO для неотложной терапии легочной гипертензии и респираторного дистресс-синдрома. Ингаляция NO в послеоперационном периоде снижает летальность после трансплантации сердца и легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспазма и токсического отека легких. Продукцию NO можно повышать с помощью L-аргинина, но при внутривенном введении в больших дозах он снижает АД.

При состояниях с повышенным образованием NO лечебный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтазы - преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний селективно снижает активность индуцированной формы фермента.

За открытие роли NO как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе американские ученые Роберт Ф. Ферчготт, Луис Дж. Игнарро и Ферид Мурад в 1998 г. получили Нобелевскую премию.

При ИБС нитраты в терапевтических дозах расширяют вены («бескровное кровопускание») и повышают венозное депонирование крови. В результате этих эффектов нитраты уменьшают преднагрузку на сердце и вызывают изменения гемодинамики, направленные на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда. Под влиянием нитратов снижаются растяжение полости левого желудочка, конечно-диастолическое давление и напряжение миокарда. Уменьшается кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.

Нитраты также расширяют периферические артерии со снижением постнагрузки на сердце, незначительно уменьшают системное АД, не изменяют ЧСС или вызывают умеренную рефлекторную тахикардию, улучшают сократимость миокарда, особенно при ХСН.

Нитраты расширяют крупные эпикардиальные коронарные сосуды в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в стенозированных сосудах, что обеспечивает кровоснабжение зон ишемии миокарда. Нитраты не расширяют коронарные сосуды с концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками.

Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. При выраженном снижении АД и сердечного выброса коронарный кровоток ухудшается.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов (рис. 37-2):

• снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);

• расширяют эпикардиальные отделы коронарных артерий;

Рис. 37-2.Гемодинамические эффекты нитратов

• повышают эластичность аорты и замедляют распространение отраженной пульсовой волны к корню аорты, что увеличивает в ней диастолическое давление;

• улучшают коллатеральное кровообращение в миокарде;

• восстанавливают кровоток в зонах ишемии миокарда под эндокардом;

• уменьшают в эндотелии синтез молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1), селектина-3, моноцитарного хемоаттрактанта, тромбоксана А₂, тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах;

• повышают эластичность эритроцитов.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, пищевода, желудка, кишечника, матки, желче- и мочевыводящих путей.

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.

Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике. Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для приема под язык (0,5 и 1,0 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия. Биодоступность нитроглицерина (5-9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата - 20-25%, изосорбида мононитрата - 100%. Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.

Продукты биотрансформации нитроглицерина - ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое влияние в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглицерина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1-4,4 мин, его метаболитов - 4 ч.

Изосорбида динитрат при участии цитохрома Р-450 превращается в более активный продукт - изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное - изосорбида-2-мононитрат (25%). В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюкуроновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата составляет 1,1-1,3 ч, изосорбида-5-мононитрата - 4,2 ч, изосорбида-2-мононитрата - 1,8 ч.

Нитраты применяют при вазоспастической стенокардии, безболевой ишемии миокарда, стабильной и реже нестабильной стенокардии. Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличенного возврата венозной крови в сердце.

Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и мононитрата выпускают во многих лекарственных формах - таблетках, спансулах, буккальных пластинках, аэрозолях, ТТС (пластыри) (табл. 37-1).

При инфаркте миокарда левого желудочка (особенно передней стенки), нестабильной стенокардии, острой сердечной недостаточности и гипертоническом кризе нитраты вводят внутривенно в первые 24-48 ч¹. Применяют не содержащие этанол препараты нитроглицерина изокет^♠, нитрокардин^♠, перлинганит^♠, препарат изосорбида динитрата изокет^♠. Препараты нитроглицерина как средства короткого действия имеют преимущества при инфаркте миокарда у больных с нестабильной гемодинамикой.

Таблица 37-1.Препараты нитратов

Пациентам, которые нуждаются в продолжительном (более 24 ч) внутривенном вливании нитратов, скорость введения увеличивают каждые несколько часов с целью поддержания эффекта.

При инфаркте миокарда правого желудочка нитраты не применяют, так как уменьшение притока крови к правым отделам сердца за счет венозного депонирования может резко снижать выброс крови из левого желудочка с развитием выраженной артериальной гипотензии.

Критерии эффективности нитратов:

• уменьшение частоты и количества приступов стенокардии;

• рост толерантности к физической нагрузке;

• исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ;

• легкая головная боль;

• увеличение ЧСС на 7-10 в минуту.

Нормальное систолическое АД недопустимо снижать менее 90 мм рт.ст. При артериальной гипертензии АД снижают не более чем на 20-25% исходного. Дозы нитратов титруют для определения эффективной терапевтической дозы (удваивают каждые 3-7 сут).

Ограничения для внутривенного вливания нитратов при инфаркте миокарда:

• выраженные брадикардия (<50 в минуту) и тахикардия (>100 в минуту);

¹ Используют системы из полипропилена и полиэтилена, не поглощающие нитраты; системы из полиуретана и поливинилхлорида поглощают 50-80% нитроглицерина.

• тампонада сердца;

• асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия;

• церебральная ишемия.

Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерны к лечению нитратами.

При регулярном лечении у 50-60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам, у 10-15% антиангинальный эффект полностью отсутствует. Сначала толерантность формируется к гемодинамическим эффектам, затем - к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызывают препараты нитроглицерина длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Депонит 10^♠») возникает перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в сутки толерантность не развивается, применение этого средства 2 раза в сутки вызывает ее через 2 нед. В случае приема 4 раза в сутки толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянное внутривенное вливание нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65% больных.

Механизмы толерантности к нитратам (рис. 37-3):

• нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленных тиолов в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы -NO₂ в -NO сульфгидрильные группы тиолов окисляются в дисульфидные);

• при дефиците восстановленных тиолов накапливается супероксидный анион, инактивирующий NO и гуанилатциклазу;

• снижается активность NO-синтазы под влиянием избытка экзогенных нитритов;

• снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ фосфодиэстеразой V;

Рис. 37-3.Механизмы толерантности к нитратам и места приложения действия лекарственных средств, способных ослаблять толерантность к эффектам нитратов: 1 - донаторы сульфгидрильных групп; 2 - ингибиторы АПФ; 3 - блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II; 4 - гидралазин. АПФ - ангиотензинпревращающий фермент; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; SH - сульфгидрильные группы; NO - оксид азота; О₂^- - супероксидный радикал

• из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор - эндотелин-1;

• рефлекторно активируется симпатическая нервная система (повышается концентрация сосудосуживающих веществ - ренина, ангиотензина II, альдостерона, катехоламинов);

• уменьшается синтез простациклина вследствие инактивации простациклинсинтазы супероксидным анионом;

• ухудшается почечный кровоток с ростом ОЦК и венозного возврата в сердце.

Методы предупреждения толерантности.

• Увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект.

• При стенокардии напряжения:

- I функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, назначают нитраты короткого действия непосредственно перед физической нагрузкой;

- функционального класса применяют нитраты средней продолжительности действия в течение дня с интервалом 8-12 ч и отменой на ночь;

- IV функционального класса назначают нитраты с пролонгированным действием 2 раза (утром и на ночь), препараты со средней продолжительностью эффекта - 3-4 раза в сутки.

• При стабильной стенокардии чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток.

• Применяют корректоры - донаторы сульфгидрильных групп (ацетилцистеин, метионин), ингибиторы АПФ (каптоприл, зофеноприл, эналаприл, периндоприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (кандесартан)¹, мочегонные средства, антиоксиданты (витамин Е, аскорбиновую кислоту).

При приеме изосорбида мононитрата 1 раз в сутки остается интервал 6-8 ч, свободный от нитрата.

После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром раннего отрицательного последействия:

• обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда;

• повышение АД;

• увеличение ударного и минутного объема крови;

• удлинение периода изгнания.

Внезапное прекращение приема нитроглицерина короткого действия создает опасность синдрома отдачи (синдрома рикошета, withdrawal,

rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом (быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.

Побочные эффекты нитратов имеют гемодинамическую и метаболическую природу (лучше других препаратов больные переносят изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства - левоментол (входит в состав валидола^♠), никетамид (кордиамин^♠), кофеин, циннаризин, а также НПВС.

Лечение нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Нитраты редко вызывают синдром коронарного обкрадывания, образование метгемоглобина, не повышают внутриглазного давления у больных глаукомой. Препараты для приема под язык и трансдермального введения могут оказывать местное раздражающее действие. Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык иногда не совпадает с ликвидацией ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая форма ишемии миокарда.

¹ Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают продукцию супероксидного аниона за счет снижения активности НАДФН-оксидазы.

Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.

Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, систолическом АД менее 90 мм рт.ст., инфаркте миокарда правого желудочка, кровоизлиянии в головной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, тяжелой анемии. При гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, пролабировании митрального клапана и аортальном стенозе нитраты усиливают обструкцию выносящего тракта левого желудочка и митральную регургитацию. Препараты нитроглицерина пролонгированного действия, изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес беременности и при кормлении грудным молоком. Недопустимо одновременное назначение нитратов с препаратами, применяемыми при эректильной дисфункции, - силденафилом, варденафилом и тадалафилом. Стимуляторы эрекции ингибируют фосфодиэстеразу V - фермент, инактивирующий цГМФ. При комбинации с нитратами резко возрастает количество цГМФ. Это опасно из-за значительного снижения АД и усиления ишемии миокарда. Нитраты можно применять спустя 24 ч после отмены силденафила и варденафила и через 48 ч после прекращения приема тадалафила при условии, что у больного не снижено АД.