Антиретровирусное лечение

Антивирусное лечение снижает материнскую вирусную выраженность и/или подавляет вирусную репликацию ребенка, что приводит к снижению риска трансмиссии. Эта гипотеза была подтверждена в 1994 году результатами американо-французского исследования (PACTG 076) (Connor et al., 1994). В этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в популяции не кормящих грудью женщин назначался ZDV (100мг 5 раз в день) или плацебо с началом назначения между14 и 34 неделями беременности (в среднем 26 недель). Женщинам также назначался внутривенный ZDV или плацебо во время родов, а новорожденным назначался пероральный ZDV (2мг/кг 4 раза в день) или плацебо в течение 6 недель. У всех женщин концентрация CD4+ составлялa более 200/мм³, были бессимптомны и ранее не получали ZDV. По данным первого анализа 356 пар матерей с ребенком частота трансмиссии от матери к ребенку составила 25.5% в группе плацебо и 8.3% в ZDV группе. Лечение ZDV достигло снижения риска трансмиссии на 67.5%. При коротком курсе лекарство хорошо переносилось беременными женщинами и новорожденными. Результаты этого исследования в последствии были подтверждены обсервационными исследованиями, предполагая их применение для более обширной популяции инфицированных женщин. Однако, оптимальное время и метод терапевтических интервенций пока еще не известны, а также нет достаточной информации по продолжительному воздействию на детей лечения зидовудином и влияния временного лечения зидовудином на последующие беременности женщин. Доказательство внутриматочного воздействия зидовудина не связано с ожидаемыми продолжительными последствиями, которые приводились в данных исследования наблюдения неинфицированных детей, рожденных от матерей, участвовавших в ACTG076 (Culnane et al., 1999). Это исследование представляет информацию о наблюдении за 122 неинфицированными детьми в группе зидовудина и 112 неинфицированных детей группы плацебо. Средний возраст детей во время последнего наблюдения составил 4.2 года с разбросом от 3.2-5.6 лет. Не было обнаружено различий в параметрах роста, когнитивной и функций умственного развития, оцененного по шкале Bailey детского развития, иммунологической функции, функций глаз и сердца, а также поздних смертей и опухолей. Во Франции 8 неинфицированным детям, рожденным от ВИЧ инфицированных матерей, диагностированы нарушения митохондрий и серьезное клиническое заболевание. Двое из этих детей умерли. Во всех 8 случаях назначалась профилактическая антиретровирусная терапия с назначением зидовудина с или без ламивудина во время беременности, родов и в неонатальный период (Blanche et al., 1999). Хотя случайная ассоциация биологически возможна, все же необходимо дальнейшее исследования токсического эффекта лекарств для подтверждения этой связи.

Продолжительный курс или комбинация антиретровирусного лечения являются неприемлемыми для учреждений развивающихся стран и несколько исследований изучали применение более короткого и приемлемого режима. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в Бангкоке изучало безопасность и эффективность короткого режима перорального зидовудина (ZDV), назначаемого во время позднего срока беременности и родов с целью снижения риска перинатальной трансмиссии ВИЧ. ZDV назначался в дозе 300мг перорально 2 раза в день с 36 недели беременности до начала родов и 300 мг каждые 3 часа от начала родов до рождения ребенка. Всем женщинам было рекомендовано избегать кормление грудью и было обеспечено искусственное вскармливание, и важно иметь в виду, что результаты подсчитаны только для детей на искусственном вскармливании. Трансмиссия в группе лечения составила 9.4% (95% ДИ 5.2-13.5%) и 18.9% (95% ДИ 13.2-24.2%) в группе плацебо, что составило снижение риска трансмиссии на 50% (95% ДИ 15.4-70.6%) (Shaffer et al., 1999a,b).

Два исследования в Западной Африке поддерживают идею эффективности короткого курса лечения зивудином. В исследовании Cote d’Ivoire рандомизированным женщинам назначался тот же курс лечения, что и во время исследования в Бангкоке. Однако, по данным этого исследования более 95% новорожденных были вскормлены грудью (Wiktor et al., 1999). Относительный риск трансмиссии в группе плацебо составил 0.63 (95% ДИ 0.38-1.06), что указывает на снижение трансмиссии на 37%. Позднее проведено исследование короткого режима лечения среди более 350 женщин в Burkina Faso и Cote d’Ivoire. Сравнивая применение перорального зидовудина с назначением одноразовой дозы загрузки 600мг во время начала родов с последующим назначением орального зидовудина на 36-38 неделях беременности 300мг 2 раза в день с последующей одноразовой загрузочной дозой в 600 мг в начале родов, с последующим назначением перорального зидовудина 300 мг 2 раза в день до 7 дней после родов по сравнению с плацебо (Dabis et al., 1999. Более 85% детей в этом исследовании вскармливались грудью на протяжении более 3-х месяцев. Частота трансмиссии к 6 месяцу снизилась до 36% (95% ДИ 5-60%), а доказательств «пойманной трансмиссии» в группе лечения в период кормления не наблюдалось, и прелиминарные результаты предполагают продление эффекта по меньшей мере до 15 месяцев (Leroy et al., 1999).

Исследование UNAIDS PETRA, изучавшее применение комбинации зидовудина и 3ТС (ламивудин), проведено среди популяции кормящих грудью женщин в пяти местах Южной Африки, Соединенной Республике Танзании и Уганде. Исследование сравнивает эффективность трех различных режимов препарата с плацебо. Группе А назначался зидовудин и 3ТС с 36 недели беременности, во время родов и в течение одной недели после родов матери и ребенку. Группе В назначался зидовудин и 3ТС с начала родов и в течение одной недели после родов матери и ребенку. В группе зидовудин и 3ТС назначались только во время родов. Свыше 1790 женщин принимали участие в исследовании. Были предложены ранние результаты эффективности к шестой неделе жизни ребенка, по которым риск трансмиссии к шестой неделе жизни ребенка в группе А составил 8.6%, в группе В –10.8%, а в группе С –17.7%, в группе плацебо – 17.2% (Saba et al., 1999). Продолжительных результатов наблюдения еще нет.

Другим возможным подходом для снижения трансмиссии является применение ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI). Невирапин является NNRTI с потенциальной антиретровирусной активностью и профилем безопасности, но с быстрым развитием резистенции к лекарству, что ограничивает продолжительность его эффективности. Особый интерес представляет создание высокого уровня концентрации лекарства, который является продолжительным, что увеличивает возможность дозовых режимов. В исследовании HIVNET 012 в Уганде назначалась одна доза в 200мг невирапина перорально женщинам во время начала родов и одна доза 2мг/кг ребенку в течение 72 часов по сравнению с назначением зидовудина в родах и в течение одной недели ребенку. Почти все дети были на грудном вскармливании. В группе лечения невирапином частота трансмиссии на 14-16 неделях составила 13.1% по сравнению с 25.1% в другой группе. Эффективность невирапина составила 47% (95% ДИ 20-64). Побочные эффекты были схожими в обеих группах, а режимы хорошо переносились (Guay et al., 1999). Исследования продолжаются в США, в Европе и Бразилии с целью изучить дополнительное влияние невирапина на частоту вертикальной трансмиссии среди женщин, которым уже назначалось другое антиретровирусное лечение или которые рожали при помощи планового кесарева сечения. Результаты ожидались к концу 2000-ого года. В Южной Африке продолжается исследование по сравнению невирапина с медикаментами, применявшимися в исследовании PETRA.

Результаты HIVNET 012 предоставляют наиболее возможную схему для превенции трансмиссии от матери ребенку в развивающихся странах с материальными затратами на лекарства около 4$. В этих странах является необходимым развитие инфраструктуры, включая консультирование, тестирование и улучшенный сервис для ВИЧ положительных женщин.)

Добавки витамина А

Основываясь на данных исследований в Малави (Semba et al., 1995) и США (Greenberg et al., 1997), ВИЧ-инфицированные женщины с выраженной недостаточностью витамина А подвержены повышенному риску трансмиссии инфекции ребёнку, а исследования, проведённые в Кении, указывают на связь выраженной недостаточности витамина А с реальным увеличением ДНК ВИЧ в грудном молоке иммуносупрессивных женщин (Nduati et al., 1995). Начаты несколько исследований (в Малави, Зимбабве, Южной Африке и Танзании), определяющих эффективность воздействия пищевых добавок с витамином А на снижение риска вертикальной трансмиссии (Greenberg et al., 1997). Витамин А является основой в поддержании целостности поверхности слизистых оболочек, модулировании здорового ответа антител и функционировании и росте Т и В клеток. Добавки витамина А во время беременности и лактации могут быть недорогим, простым и эффективным средством снижения трансмиссии инфекции ребёнку. Однако, прелиминарные результаты выше перечисленных исследований не указывают на снижение вертикальной трансмиссии ВИЧ среди женщин, которым назначались мультивитамины с или без витамина А (Fawzi, 1999). Данные рандомизированного клинического исследования по применению витамина А в Дурбане, Южной Африке (Coutsoudis et al., 1999b) указывают на различие риска трансмиссии ВИЧ к 3 месяцам жизни в группе применения витамина А (20.3%; 95%ДИ, 15.7-24.9) и placebo группе (22.3%; 95% ДИ, 17.5-27.1).

Иммунотерапия

Материнский иммунный ответ, гуморальный и/или клеточный, в результате ВИЧ инфекции может играть роль в превенции перинатальной трансмиссии, хотя имеющиеся данные различных исследований являются противоречивыми (Cosensus Workshop Sienna, 1995). Роль пассивной иммунизации изучалась в малых исследованиях, но в настоящее время не проводятся работы по определению её эффективности. Интерес представляет применение продуктов крови ВИЧ-инфицированных доноров и цена продуктов. Более того, должны быть тщательно изучены возможные побочные эффекты по отношению к ребёнку, влияние пассивной иммунизации на вирусную выраженность и иммунную систему.

Активная иммунизация является наиболее привлекательным подходом, способствующим созданию продолжительного иммунитета матери, а также иммунитета плода. Несколько исследований I фазы проводилось в США (Consensus Workshop Sienna, 1995), но обширных исследований не было.

Тесты скрининга

Существующие серологические тесты на ВИЧ-специфические антитела IgG характеризуются высокой специфичностью и чувствительностью. К тестам антител относятся тесты ферментного иммуноабсорбентного анализа (ELISA – enzyme-linked immunoabsorbent assay) и простые/быстрые тесты. Простые и быстрые тесты могут быть проведены вне лабораторных условий с получением результатов в короткий промежуток времени. Более современные тесты являются такими же достоверными, как и тесты ELISA. При обнаружении в сыворотке анти-ВИЧ необходимо подтверждение с использованием разных ELISA или быстрых тестов, или Western blot в зависимости от установленных стандартов тестирования. Рационально проведение повторных тестов для подтверждения инфекции.

У большинства инфицированных женщин сероконверсия происходит спустя 6-8 недель после инфекции, но в некоторых случаях антитела не появляются даже спустя 6-9 месяцев. Действительно отрицательным тест не антитела является в том случае, если у женщины не было контакта с вирусом в последние 6 месяцев. Однако, возможны ложноотрицательные результаты при тестировании женщины в промежуточный период от начала инфекции до сероконверсии.