Гипотеза срока осуществления трансмиссии

Bryson и коллегами было предложено рабочее определение срока вертикальной трансмиссии среди некормящей популяции, согласно которого ребёнок является инфицированным внутриутробно при положительных результатах культуры или ДНК-ПЦР теста материалов, взятых в течение 48 часов после рождения (Bryson et al., 1992). Инфицирование во время родов предполагается при отрицательных результатах культуры или ПЦР в течение первой недели жизни с последующей позитивностью тестов до 3 месяцев жизни. Однако, это определение не основывается на экспериментальных данных и может быть ошибочным, так как ранние тесты могут быть отрицательными в результате секвестрации вируса в недоступных местах (лимфоузлы или ЦНС). Кроме того, популяция детей на естественном вскармливании подвергается дополнительному взаимодействию с ВИЧ через грудное молоко, и невозможно отличить инфицирование во время родов от постнатальной инфекции на базе вирусологических тестов.

Существует несколько попыток определить относительный вклад каждого из этих путей при помощи методологических подходов (Dunn et al., 1995; Rouzioux et al., 1995; Busch & Satten, 1997; Kuhn et al., 1996; Kalish et al., 1997; Chouquet et al., 1997). Результаты этих приёмов последовательны и указывают на то, что в популяции некормящих женщин около 70% вертикальных инфекций приобретаются в родах (таблица 12.2). Возможно, что установленные данные являются заниженными, ибо исследованная часть положительных результатов после родов на самом деле не отражает настоящий процент внутриутробной инфекции, так как в случаях трансмиссии незадолго до родов срок инфекции может быть недостаточным для укоренения инфекции, что не даёт положительных результатов посевов, или это связано с секвестрацией вируса (De Rossi et al., 1992, 1997; Kalish et al., 1997). По данным результатов исследований популяций кормящих матерей предполагается, что риск трансмиссии, вероятно, выше во время родов, нежели в период беременности (Simonon et al., 1994; Bertolli et al., 1996).

Таблица 12.2. Время первых положительных результатов ПЦР или посевов

Инфицирование после 3-6 месяцев жизни через грудное молоко может оказывать значительное влияние на общую частоту инфекции в популяции кормящих матерей. По данным результатов исследований, проведённых в Руанде и Заире, предполагается, что около 5% детей, чьи матери являются ВИЧ-инфицированными, становятся инфицированными после 3 месяцев жизни, что оказывает относительное влияние на частоту вертикальной трансмиссии в порядке 12-20% (Simonon et al., 1994; Bertolli et al., 1996). Позднее постнатальное инфицирование в дальнейшем было подтверждено исследованием Ekpini et al.(1997), он определил возможность постнатальной трансмиссии среди детей с отрицательными результатами ПЦР на 3 или 6 месяце жизни с последовательными положительными результатами на 9 месяце или позднее; и/или при персистирующей положительной серологии после 15 месяцев жизни. Среди 45 детей, рождённых от ВИЧ-1 положительных матерей, с отрицательными результатами ПЦР до или на 6 месяце жизни, четыре ребёнка (9%) стали ВИЧ-инфицированными. Установленная частота поздней постнатальной трансмиссии, учитывая и частичную потерю данных из-за потери контроля, составляет 12% (95% 3-23%) или 9.2 на 100 детских лет при кормлении грудным молоком (Ekpini et al., 1997).

Для предоставления более реальных данных о поздней постнатальной трансмиссии ВИЧ через естественное кормление Интернациональной Рабочей Группой по трансмиссии ВИЧ-1 от матери ребёнку проведён метаанализ данных четырёх когортных исследований индустриализованных и четырёх исследований развивающихся стран (Leroy et al., 1998). Результаты этого анализа указывают на риск инфицирования после 3 месяцев жизни, который составляет около 3 на 100 детских лет естественного кормления и схож между индивидуальными исследованиями. По данным исследования Miotti et al.(1999), проведённого в Малави, суммарная частота инфицирования при кормлении грудным молоком в период от 1 месяца до конца 5, 11, 17 и 23 составляет соответственно 3.5%, 7%, 8.9% и 10.3%. Частота (месячная) в период от 1 до 5 мес. составила 0.7%, 6-11мес. – 0.6%, 12-17 мес. – 0.3%. У неинфицированных детей, вскормленных грудным молоком ВИЧ-инфицированной матери, риск инфицирования составлял 10.3% (Miotti et al., 1999).

Однако, в некоторых регионах развивающихся стран недостатки искусственного питания перевешивают преимущества снижения риска ВИЧ инфекции по отношению к заболеваемости и смертности(Nicoll et al., 1995). Для определения дополнительного риска трансмиссии и лучшего понимания срока трансмиссии в результате естественного кормления в Найроби и Кении проведены рандомизированные контролированные исследования, сравнивающие естественное и искусственное кормление. По прелиминарным данным предполагается удвоение частоты вертикальной трансмиссии (Nduati et al., 1999).

Существуют ограниченные данные о возрастной связи риска заболеваемости и смертности среди детей, которые находились на оптимальном естественном вскармливании или были лишены его или получили смешанное питание в независимости от материнского ВИЧ статуса. По данным рандомизированного исследования в Найроби, смертность на 2 году жизни была идентична среди детей, вскормленных искусственно (20%) и грудным молоком (24%), что указывает на относительно высокий риск в группе детей с искусственным питанием (Nduati et al., 1999). Kuhn и Stein (1997) внесли вклад в дебаты об альтернативном кормлении детей ВИЧ-инфицированных матерей в менее развитых странах, изучая различие практик кормления, частоту смертности детей, колебание антенатальной серопреваленции ВИЧ и постнатальной частоты ВИЧ, трансмиссию ВИЧ с грудным молоком. Полный отказ от естественного кормления в общей популяции связан с наихудшим исходом. Наименьшая частота нежелательных последствий (ВИЧ инфекция и смерть детей) наблюдается среди ВИЧ-неинфицированных и всех ВИЧ-отрицательных матерей при оптимальном естественном кормлении, а частота детской смертности составляет менее 100 на 1000, представляет повышенный риск 2.5 смертности детей, вскормленных искусственно, по сравнению с детьми при естественном кормлении. Если абсолютная частота риска поздней постнатальной трансмиссии ВИЧ инфекции с грудным молоком составляет 7% и более, то раннее прекращение кормления грудным молоком (на 3-ем месяце после рождения) может быть выгоднее, даже при высокой частоте детской смертности (Kuhn & Stein, 1997). Однако, при антенатальном подтверждении неинфицированности женщин поддерживается программа пропагандирования естественного кормления.

Адекватное эксклюзивное искусственное кормление может быть высоко эффективным материально только в случаях высокой ВИЧ серораспространённости, учитывая уровень выживаемости детей, но может быть опасным в регионах с высокой детской смертностью, которая составляет более 70-140/1000 (Soderlund et al.1999). В дополнение к предложенной модели, естественное кормление возможно на раннем этапе после родов с переходом на искусственное вскармливание на 4 или 7 месяце жизни, что может спасти некоторые жизни с меньшими материальными затратами.

Родоразрешение

По данным ряда исследований, плановое кесарево сечение связано со снижением риска трансмиссии,. Первое доказательство снижения риска вертикальной трансмиссии вдвое при помощи планового кесарева сечения было предоставлено Европейским Сотрудническим исследованием (1994). Дальнейшие данные метаанализа (1994) 11 проспективных исследований по перинатальной трансмиссии, включавшие 3202 пары матерей с детьми, указали на снижение риска вертикальной трансмиссии на 20% в результате планового кесарева сечения (Dunn et al., 1994). Данные, касающиеся экстренного кесарева сечения или других ситуаций, связанных с вертикальной трансмиссией, не рассматривались.

Более поздний метаанализ пяти Европейских и десяти Северо-Американских проспективных исследований, включивший 8500 пар матерей с детьми, рассматривал и информацию по отношению к плановому и экстренному кесареву сечению, а также к другим факторам. Плановое кесарево сечение снизило риск трансмиссии от матери ребёнку более чем на 50% после введения антиретровирусной терапии, учета ожидаемого веса ребёнка и статуса материнской инфекции (Интернациональная Перинатальная ВИЧ Группа, 1999).

По данным Французского исследования, частота трансмиссии среди матерей, получивших продолжительный курс антиретровирусного лечения и родоразрешившихся при помощи кесарева сечения, составила 0.8% по сравнению с 6.6% при родах через естественные родовые пути (Mandelbrot et al., 1998). В то же время похожее исследование, проведённое в Швейцарии, не обнаружило случаев трансмиссии среди 45 женщин после длительного курса лечения зидовудином и родоразрешения при помощи планового кесарева сечения (Kind et al., 1998).

Рандомизированное контролируемое исследование выбора пути родоразрешения, в котором принимало участие более 400 женщин с плановым родоразрешением при помощи кесарева сечения или через естественные родовые пути, было проведено в Европе. Три из 170 новорожденных (1.8%), чьим матерям было проведено кесарево сечение, были ВИЧ инфицированными по сравнению с 21 из 200 (10.5%) новорожденных, рожденных в группе женщин, родоразрешившихся естественным путем, что дает соотношение шансов эффекта лечения 0.2 (95% ДИ 0.1-0.6) (European Mode of Delivery Collaboration, 1999). 2/3 женщин, принимавшим участие в исследовании, назначался зидовудин во время беременности и в этой подгруппе 0.8% детей, рожденных от матерей с помощью кесарева сечения, были ВИЧ инфицированными по сравнению с 4.3% детей, рожденных естественным путем. Соотношение шансов составляет 0.2 (95% ДИ 0-1.7). Среди женщин, не получивших зидовудин во время беременности, соотношение шансов трансмиссии также составило 0.2, предполагая защитный эффект кесарева сечения независимо от антиретровирусного лечения.

В этом исследовании в группах не наблюдалось серьезных побочных компликаций. Послеродовая лихорадка более часто наблюдалась среди женщин, родившим при помощи кесарева сечения, хотя общая частота низка. Некоторые ранние исследования представляют данные более высокой частоты компликаций среди ВИЧ положительных женщин после планового кесарева сечения (Semprini et al., 1995; Bulterys et al., 1996). Необходимо иметь в виду возможность повышенной заболеваемости, планируя кесарево сечение, предоставляя безопасные оперативные средства, а также другого сервиса для матерей. В доказательствах рандомизированного исследования и метаанализа, не существует достаточных подтверждений для рекомендации планового кесарева сечения для ВИЧ инфицированных женщин в местах, где это является небезопасным.

С целью избежания трансмиссии во время родов, было предложено промывание родовых путей антисептическими и/или вирицидными препаратами (Consensus Workshop Siena, 1995). Препарат должен инактивировать ВИЧ, обладатель обладать незначительной местной или системной токсичностью и быть легок в применении. Кроме того, препарат должен быть безопасным для ребенка. До сих пор точно не ясно, какой препарат является более эффективным и безопасным, а также не выяснено, приносит ли пользу этот препарат в применении лаважа.

Немногочисленная информация, касающаяся вирусной выраженности ВИЧ во влагалище и шейке матки и возможной ассоциации с виремией и укоренившимся заболеванием, является доступной. Результаты исследования небольшого числа женщин предполагают, что вирусная выраженность во влагалище/шейке матки увеличивается в течение беременности, хотя у менее половины беременных женщин возможно наличие вируса во влагалище/шейке матки. Ожидаемый эффект промывания влагалища на снижение вертикальной трансмиссии все же ограничен, но так как интервенция является относительно недорогой и легкой в применении, она выглядит заманчиво для многих учреждений. По данным клинического исследования в Малави по промыванию родовых путей хлоргексидином не наблюдалось побочных реакций процедуры (Biggar et al., 1996). Однако, промывание родовых путей не оказывает значительного влияния на частоту трансмиссии ВИЧ, за исключением безводного периода продолжительностью более 4 часов до родов. Эти результаты указывают на то, что взаимодействие с родовыми путями является неважным в приобретении инфекции ребенком, либо промывание не дает максимального эффекта. Похожие данные предоставлены недавно исследованиями из Момбаса и Кении (M.Temmerman, personal communication, 1999). Важным результатом исследования в Малави было резкое снижение заболеваемости и смертности новорожденных из-за снижения частоты неонатального сепсиса, что является весомым доказательством для применения интервенции (Taha et al., 1997; Hofmeyr & McIntyre, 1997).