в історичному аспекті 35 страница

§4. Онкогени і антионкогени

Важливо розуміти, що достатньо активації лише одного протоонкогена,

щоб забезпечити можливість автономного росту, притаманного пухлинним

клітинам. Сьогодні виділяють такі основні механізми виникнення онкогенів:

І. Вбудовування вірусного онкогена (Хр-хромосома; онк-онкоген), напри-

клад, ретровіруси містять онкогени scr, myc, ras і erb.

II. Активація клітинного онкогена вбудованим вірусом, який сам не містить

онкогенів. Пухлинна трансформація пов'язана з виключенням супресорних

впливів на протоонкоген у зв'язку зі зміною просторового розміщення генів.

III. Транслокація генетичного матеріалу, що призводить до активації онко-

гена або утворення нового онкогена із фрагментів різних хромосом. У першому

випадку транслокований онкоген виходить з-під контроля супресорного гену і

підпадає під вплив постійно працюючого регуляторного гена в новому локу­сі. В іншому випадку у місці розриву-з'єднання утворюється новий химерний

ген, що призводить до синтезу химерного білка (наприклад, білок bcr-abl при

хронічному мієлолейкозі).

IV. Ампліфікація - збільшення числа копій протоонкогена. При цьому су-

пресорні гени не в змозі контролювати всі наявні копії (зокрема, збільшення

кількості копій гена тус при пухлинах нервової системи).

V. Мутація протоонкогена, що призводить до синтезу мутантного онко-

білка. Утворений внаслідок мутації новий онкоген позбавлений регулюючих

впливів.

VI. Інактивація гена-супресора пухлинного росту, що обумовлює по-

стійну активність нормального протоонкогена.

Останніми роками відкрито важливу ланку канцерогенезу - порушення в

системі генів-супресорів пухлин, які пригнічують активність протоонкогенів.

Головний їх представник - ген, що контролює синтез білка р53 (літера р в

назві походить від англійського слова protein, а цифра 53 - від молекулярної

маси білка, яка складає 53 000 дальтон). Синтезований білок р53 контролює

активність протоонкогенів, дозволяючи її прояв тільки у суворо визначені пе-

ріоди життя клітини, зокрема, за необхідності її поділу. р53 також контролює

апоптоз, спрямовуючи клітину на "самогубство" у випадку ушкодження її ге-

нетичного апарату. За рахунок цього р53 стабілізує генетичну структуру кліти-

ни, запобігаючи появі шкідливих мутацій, у тому числі - пухлинонебезпечних.

Онкогени деяких вірусів зв'язують р53 і інактивують його, що призводить до

активації підзвітних протоонкогенів і відміни апоптозу, а значить, до нагрома-

дження мутацій у клітині, що створює субстрат не тільки для виникнення нео-

плазії, але й для пухлинної прогресії. Типи онкогенів і антионкогенів наведені

в таблиці 52.

Таблиця 52.

Онкогени та антионкогени

§5. Морфогенез пухлин

Багаторазові поштовхи і чисельні фактори. Knudson запропонував тео-

рію, згідно з якою для розвитку пухлини необхідно принаймні два поштовхи.

Перший викликає пухлинну трансформацію і пов'язаний з дією канцероген-

ного агента. Цей момент називається ініціюванням, а канцерогенна речовина,

що викликає цю зміну, — ініціатором. Другий вплив стимулює ріст неоплазії

і називається промоцією, а агент — промотором.

Сьогодні доведено факт існування не двох, а багатьох етапів становлення

пухлини, які образно називаються "багаторазовими поштовхами" (їх може

бути 5 і більше). Дуже багато факторів можуть викликати ці поштовхи, і кож-

ний поштовх обумовлює появу певних змін в геномі пухлинної клітини, які пе-

редаються потомству (неопластичному клону). Період між першим поштовхом

і виникненням клінічно маніфестної пухлини називається прихованим. У тих

жителів Хіросіми і Нагасакі, що залишилися живими після атомного бомбарду­вання, найбільше число випадків лейкемії зареєстровано не одразу після вибу-

хів, а тільки через 10 років, а випадки раку виникали ще на 20 років пізніше.

Як було відзначено, прихований період охоплює проміжок часу між ініцію-

ванням канцерогенного процесу і клінічним виявленням пухлини. Послідовні

"багаторазові поштовхи", які є необхідною частиною канцерогенезу, відбува-

ються протягом першої частини цього періоду, що триває від декількох ро-

ків до кількох десятиліть. У результаті цього утвориться перша неопластична

клітина. При наступному поділі цієї клітини і її потомства (злоякісного кло-

ну) утвориться новоутворення, що проявиться клінічно (в середньому - 10⁹

клітин). Період безсимптомної пухлинної проліферації триває ще декілька мі-

сяців (років), складаючи останній етап прихованого періоду. У більшості ви-

падків на цих етапах не виявляється жодного клінічного або морфологічного

порушення. Однак у деяких випадках визначаються проміжні стани, що харак-

теризуються особливим типом росту, який відрізняється від неопластичного.

Такі зміни називаються передпухлинними (табл. 53).

Таблиця 53.

§6. Особливості поверхневих структур

пухлинних клітин

Онкофетальні антигени. На поверхні всіх клітин знаходяться антигени,

що виконують різноманітні функції, необхідні для забезпечення життєдіяль-

ності. Кілька антигенів, пов'язаних з людськими пухлинами, присутні у фе-

тальних тканинах, але відсутні у відповідних тканинах дорослого. Це онкофе-

тальні антигени. їм належить надзвичайно важлива роль у пухлинному рості.

У фетальних тканинах ці антигени присутні у вигляді поліпептидів, які забез-

печують клітинам особливо ефективний метаболізм. Після народження гени,

що кодують ці поліпептиди, втрачають свою активність і синтез фетальних

антигенів припиняється.

У пухлинних клітинах повторно активуються гени, що функціонують

тільки у фетальних тканинах. Але, на відміну від фетальних, онкофетальні

антигени є глікопротеїнами. Вуглеводний залишок з'являється в результаті

посттрансляційного глікозилювання фетальних білків. Онкофетальні антиге-

ни присутні в спонтанних, індукованих хімічними канцерогенами і вірусін-

дукованих пухлинах. Вони забезпечують підвищений метаболізм пухлинних

клітин. Класичними онкофетальними антигенами є а-фетопротеїн при гепа-

тоцелюлярній карциномі і раково-ембріональний антиген при злоякісних

пухлинах товстої кишки, лабораторне визначення яких у плазмі крові може

використовуватися у якості скринінгового методу.

Специфічні пухлинні антигени. Поки що відомо зовсім небагато таких

антигенів, які були б присутні на пухлинних клітинах і ніколи не з'являлися на

нормальних. Такі антигени називаються специфічними. Саме вони сприяють

найбільш ефективній імунній відповіді. Найбільш вивченими є пухлинні анти-

гени генетичних родин MAGE і BAGE.

Розчинні пухлинні антигени. Деякі антигени пухлини здатні залишати

цитолему її клітин і циркулювати у внутрішньому середовищі у вигляді роз-

чинних форм. Такі антигени "відволікають" імунну систему, сприяючи нена-

правленому використанню імунних факторів.

Токсинвивідний глікопротеїн. Глікопротеїн Р (від англ. permeability -

проникність) знаходиться у плазматичній мембрані і слугує для видалення з

клітин метаболічних токсинів. Завдяки інтенсивному синтезу цього глікопро-

теїну в пухлинних клітинах розвивається феномен множинної лікарської стій-

кості. Клітини злоякісних новоутворень швидко й ефективно виводять хіміо-

терапевтичні засоби, що застосовуються для їх знищення.

Вуглеводи. У структурі вуглеводів, як і в структурі нуклеїнових кислот

та білків, закладена важлива біологічна інформація. Вуглеводи мають найви­щу інформаційну ємність, оскільки для них характерна найбільша структурна

різноманітність. З двох ідентичних моноцукрів можуть утворитися одинад-

цять різних дицукрів, тоді як дві амінокислоти дають лише один дипептид.

Зчитування вуглеводних "слів" основане на варіабельності цукрових субоди-

ниць, розходженнях у зв'язках між ними, наявності точок розгалуження. Так,

набір вуглеводів ракових клітин різко відрізняється від такого у нормальних

клітин і є маркером пухлини. Поверхневі вуглеводи неопластичних клітин

сприяють ефективному метастазуванню. Проникнувши в кровоносне русло,

пухлинна клітина певний час циркулює у крові. Залишити кровоносне русло

пухлинна клітина може тільки через стінку венули. Тут вони зв'язуються з Е-

селектинами ендотеліальних клітин і через міжклітинні проміжки в ендотелії

залишають кровоносну судину. Таким шляхом пухлинна клітина потрапляє в

інші органи і тканини, утворюючи метастази. Лише 1 з 10000 клітин, що за-

лишили первинну пухлину, виживає і дає початок новій колонії. На своїй по-

верхні пухлинні клітини мають клітинні адгезивні молекули, що містять вугле-

водний компонент (скорочено САМ, від англ. cell-adhesion molecules), які при

метастазуванні прикріплюються до САМ тих органів і тканин, з якими вони

мають найбільшу подібність. Чим краще в таких органах розвинута капіляр-

на мережа, тим частіше там бувають метастази. Цими особливостями і визна-

чається типове метастазування певних пухлин у визначені органи і тканини.

САМ і імуноглобуліни мають структурну гомологію, тому вважають, що іму-

ноглобуліни походять від САМ.

Лектини також відіграють певну роль у рості пухлини. Вони зв'язуються

з поверхневими вуглеводами ракових клітин і маскують пухлину від імунної

системи. З іншого боку, блокада поверхневих структур унеможливлює взаємо-

дію з тканинним матриксом, а тому погіршує умови для метастазування.

Вторинні пухлини швидше метастазують, тому що їхня судинна мережа

розвивається в результаті самоіндукованого ангіогенезу і тому є легко про-

никною.

Інші чинники. Пухлинні клітини виділяють фактор стимулювання ан-

гіогенезу і тому мають добре розвинуту капілярну мережу. За рахунок цього

забезпечується достатнє для швидко проліферуючих клітин надходження по-

живних речовин і факторів росту. Окрім того, пухлинні клітини містять біль-

ше рецепторів до факторів росту. У зв'язку з цим вони стають надзвичайно

чутливими до проліферативних сигналів, які виникають в організмі для забез-

печення процесів самооновлення та репарації. Це дозволяє пухлині підтриму-

вати інтенсивний клітинний поділ.

§7. Клітинні механізми протипухлинного

імунного захисту

Роль Т-лімфоцитів. Головним елементом активного протипухлинного

захисту є цитотоксичні Т-лімфоцити, або Т-кілери (від англ. killer - убив-

ця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних

клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових

клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від

експресії молекул HLA І класу. Молекули HLA І класу кодуються в неоплас-

тичних клітинах миші двома генами: Н-2К і H-2D, а у людини - трьома: HLA-A,

HLA-B, HLA-C. Ген HLA-A людини відповідає гену Н-2К миші. CD8-Kopenen-

тор Т-кілера ефективно зв'язує молекулу Н-2К і не взаємодіє з H-2D. Отже,

чим більше молекул Н-2К на плазматичній мембрані, тим більш помітними

стають пухлинні клітини для Т-кілерів. А чим вища експресія гена H-2D, тим

ефективніше пухлинні клітини уникають імунної відповіді з боку Т-кілерів in

situ та під час циркуляції у крові і тому частіше дають метастази.

Експресія генів Н-2К і H-2D мінлива. Так, інтерферони а і р, введені од-

ночасно, індукують експресію гена H-2D, а у-інтерферон посилює експресію

гена Н-2К. Таким чином, експресію генів Н-2К і H-2D можна регулювати, по-

силюючи відповідь Т-кілерів на пухлинні антигени.

Механізм цитотоксичної дії Т-клітин полягає у наступному. Т- кілер,

зв'язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пеп-

тид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт, для

чого необхідні іони Mg²⁺. Після цього відбувається виділення пошкоджую-

чого білка, який названо перфорином. Мономери перфорину вбудовуються

в мембрану пухлинної клітини і за присутності іонів Са²⁺ полімеризуються,

утворюючи наскрізні канали (патологічні пори). Через перфоринові пори

до клітини надходять спеціальні ферменти Т-кілерів - гранзими, призначе-

ні для активації каспазного каскаду самоліквідації клітини-мішені. Індукція

апоптозу можлива й іншим шляхом - при взаємодії Fas-ліганда, що міститься

на цитолемі Т-кілера, з молекулою Fas пухлинної клітини. Обидва описані

ефекторні механізми, будучи досить ефективними, мають суттєвий недолік,

оскільки вимагають збереження молекулярної системи апоптозу у пухлинній

клітині. Цілком зрозуміло, що неопластичні клітини, яким характерна анапла-

зія, можуть втратити здатність синтезу компонентів каспазного каскаду, що

унеможливлює індукцію апоптозу. Проте і в такому разі забезпечується зне-

шкодження пухлинних клітин. Механізм знищення пов'язаний з надходжен-

ням до клітини надлишкової кількості води через утворені стабільні транс-

мембранні канали. Переміщення води обумовлене підвищеною осмолярністю

цитоплазми, яка у порівнянні з тканинною рідиною є гіпертонічним розчином.

У зв'язку з водним перевантаженням внутрішньоклітинний тиск прогресуюче

зростає і пухлинна клітина постійно збільшується у розмірах. При цьому на-

стає момент, коли напруга мембрани досягає критичного рівня і, зрештою, ци-

толема розривається, а вміст клітини надходить до тканинної рідини. Загибель

за таким механізмом називається осмотичним лізисом. Слід зазначити, що

через перфоринові пори відбувається втрата клітиною важливих метаболітів,

що пригнічує її обмін речовин, а також відбувається порушення фізіологічної

іонної асиметрії між цитоплазмою та тканинною рідиною, що негативно від-

бивається перш за все на функціонуванні мембранних транспортних систем.

За рахунок цього пригнічується життєдіяльність пухлинної клітини, а значить,

унеможливлюється її активна протидія цитотоксичному впливу. Слід зауважи-

ти, що Т-кілер здатний знищити лише декілька пухлинних клітин, після чого в

ньому виснажуються запаси енергії і перфоринів, і він гине сам.

Останнім часом описані шляхи впливу Т-хелперів 1 типу на злоякісні клі-

тини. Вони полягають у синтезі факторів некрозу пухлини (а і Р), які при

взаємодії з відповідними рецепторами пухлин (зокрема, з рецептором р55) ін-

дукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму спрацьовує

альтернативний шлях - виділення інтерферону-у і реалізація його протипух-

линної активності. Про деякі аспекти такої дії вже йшлося. Зокрема, інтерфе-

рон-у стимулює природні кілери та макрофаги, які вторинно залучаються до

імунної реакції проти пухлини. Крім того, даний цитокін пригнічує ангіогенез

новоутворення та посилює експресію ним тих молекул гістосумісності (HLA-

А), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними

Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія стає доступнішою для імунологічно-

го розпізнавання. Реальний внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1 типу у

протипухлинний захист з'ясовується.

Природні кілери. Важливим елементом протипухлинного захисту є при-

родні кілери (ПК), або NK-клітини (від англ. - natural killer). Вони не містять

рецепторів антигенного розпізнавання, а здійснюють відбір "кандидатів" на

знищення згідно з експресією молекул HLA І класу. На поверхні цих клітин

містяться так звані лектинові рецептори, які розпізнають мембранні вугле-

водні залишки, що вивільняються у трансформованих клітинах внаслідок

втрати екрануючих молекул. Однак цього стимулу недостатньо для активації

ПК. Справа в тому, що природні кілери містять кілінг-інгібуючий рецептор,

здатний взаємодіяти з молекулами HLA І і відміняти активацію. Тому ПК про-

являє свій ефект тільки за умови порушеної експресії молекул HLA І у кліти-

ни-мішені, що притаманно пухлинним клітинам.

Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні вбивати неопластичні клі-

тини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів, яка включає трива-

лі (4-5 днів) і складні механізми взаємодії клітин, задіяних в імунній відповіді.

Ефекторний механізм ПК полягає у вивільненні мономерів перфорину, які

вбудовуються у цитолему клітини-мішені, та введенні гранзимів до цитоплазми

пухлинної клітини. ПК, на відміну від Т-кілерів, не експресують Fas-ліганда.

Відомо, що пухлинні клітини для уникнення розпізнавання Т-кілерами

здатні припиняти експресію HLA І. В такому разі до протипухлинного захисту

залучаються природні кілери, які здійснюють неспецифічне розпізнавання.

LAK-клітини. Знищувати пухлинні клітини можуть і активовані лімфо-

цити, так звані лімфокіном активовані кілери (ЛАК), або LAK-клітини (від

англ. lymphokine activated killer). LAK-клітини походять з "нульової"' популя-

ції лімфоцитів і цим подібні до природних кілерів. Як і ПК, вони знищують

пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів.

Окрім того, для них не обов'язкова відсутність молекул HLA І на клітині-мі-

шені. Отримуються такі клітини штучним шляхом - при обробці культури ве-

ликих гранулярних лімфоцитів інтерлейкіном 2. Слід зазначити, великі дози

інтерлейкіну 2, введені до організму, викликають виразний токсичний ефект,

який проявляється набряком тканин. Роль ЛАК у природній імунній відповіді

вивчається.

Макрофаги. Пухлинні клітини синтезують фактор, що пригнічує міграцію

макрофагів (скорочено - МІФ, міграцію інгібуючий фактор). МІФ у пухлин-

ному рості виконує одночасно дві важливі функції. Під дією цього цитокіна

макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючи

здатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку, МІФ

позбавляє макрофаги можливості передати інформацію про виявлену пухли-

ну імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам), а з іншого - дозволяє пухлині

використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатора

плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клі-

тини здобувають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватися

в організмі.

При активації з боку Т-лімфоцитів макрофаги перетворюють L- аргінін

в оксид азоту (N0) і за допомогою цієї токсичної вільнорадикальної сполу-

ки убивають пухлинні клітини. При цьому активований Т-лімфоцит виділяє

інтерферон-у. Цитокін подає сигнал, який активує ген NO-синтази макрофа-

га. Утворений фермент забезпечує перетворення L-аргініну в оксид азоту. N0

руйнує пухлинні клітини, пригнічуючи енергозабезпечення (цикл Кребса і

дихальний ланцюг). Окрім того, оксид азоту порушує синтез ДНК. Без N0-

синтетази і L-аргініну захисна активність макрофага суттєво послаблюється і

обумовлена вільними радикалами та фактором некрозу пухлин-а (ФНП-а),

який індукує апоптоз скомпрометованої клітини. Похідні L-аргініну, що син-

тезуються пухлиною, блокують як утворення нітратів у макрофагах, так і їх

здатність руйнувати пухлинні клітини.

§8. Гуморальні чинники протипухлинного

імунного захисту

Роль специфічних антитіл. При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфо-

цитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічно

реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захоплених

пухлинних антигенів. У подальшому активовані В-лімфоцити презентують

імуногенний пептид, що є фрагментом антигену, на плазматичній мембрані

у складі HLA II класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антигенспецифічну

активацію макрофагом, зв'язується з активованим В-лімфоцитом. Це призво-

дить до виділення Т-хелпером інтерлейкіну 2, під дією якого В-клітина по-

чинає ділитися і диференціюватися, перетворюючись у плазматичну клітину.

Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифічні імуноглобуліни (антитіла).

Пухлиноспецифічні антитіла зв'язуються з антигенами новоутворення і візуа-

лізують їх для клітин природженої резистентності.

Отже, на поверхні пухлини формуються численні імунні комплекси, що

призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьому

протипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакую-

чих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини. Проте комплемент

навряд чи можна вважати ключовим механізмом у боротьбі з неоплазіями.

Справа в тому, що фоновий рівень комплементу людини недостатній для роз-

витку антитілозалежного лізису значної кількості клітин пухлини. Окрім того,

комплекс антиген-антитіло залишає мембрану неопластичної клітини раніше,

ніж відбувається активація і повна полімеризація комплементу. Справа в тому,

що пухлинна клітина має цікаву особливість - вона може від'єднувати свої

поверхневі антигени при атаці з боку антитіл, подібно до ящірки, яка відкидає

хвіст у разі небезпеки. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних

реакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають екс-

пресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації кас-

каду комплементу.

Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних

комплексів (ЦІК), що утворюються за рахунок від'єднання комплексів АГ-АТ

від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз захворювання. За рахунок

формування ЦІК не тільки нейтралізуються протипухлинні антитіла, а й забез-

печується блокада рецепторів антигенного розпізнавання імунокомпетентних

клітин і пухлинних антигенів, що захищає неоплазію від цитолітичного удару

Т-кілерів.

§9. Імунна реакція організму на пухлинні антигени

На антигени пухлинних клітин виникають обидва типи імунної відповіді:

гуморальна з появою антитіл і клітинна з нагромадженням специфічно реагую-

чих Т-кілерів. Протипухлинні антитіла не тільки захищають організм від пух-

лини, але і можуть сприяти її прогресуванню у зв'язку з ефектом посилення.

Механізм первинного розпізнавання пухлинних антигенів - найменш ви-

вчений момент протипухлинного імунного захисту. Вважають, що первинне

розпізнавання здійснюють антигенпрезентуючі клітини (АПК). Як відо-

мо, вони здатні активуватися при виявленні патогензв'язаних молекулярних

шаблонів мікроорганізмів. Виявилося, що відповідні молекули містяться і у

складі поверхневих структур клітин людського організму, але їх екрановано

від розпізнавання. Вважають, що при злоякісній трансформації клітин части-

на таких молекул вивільняється, втрачаючи екрануючі властивості, і стають

мішенями для взаємодії з рецепторами шаблонного розпізнавання макрофа-

гів. Напевно, зміна поверхневих структур пов'язана з глибинними процесами

злоякісної трансформації. Зокрема, встановлена втрата пухлинними клітина-

ми експресії поверхневих сіалових кислот, що призводить до вивільнення за-

лишків вуглеводів (галактози, N-ацетилглюкозаміну, манози), які ефективно

розпізнаються АПК. Активовані макрофаги або дендритні клітини завдяки

процесингу захоплених антигенів та презентації імуногенних пухлинних пеп-

тидів у складі молекул HLA II класу залучають до імунної відповіді "0"-Т-

лімфоцити, які при додатковому впливові ІЛ-12 диференціюються переваж-

но до Т-хелперів 1 типу. За рахунок презентації тих самих пептидів у складі

HLA І АПК активують антигенспецифічні, але "наївні" CD8⁺ Т-лімфоцити, які

в подальшому диференціюються до імунокомпетентних Т-кілерів. Оскільки

пухлинні антигени мало відрізняються від звичайних аутоантигенів, часто не

відбувається належної експресії костимуляційних молекул на АПК, що при-

зводить до анергії CD8⁺ Т-клітин. У такому разі активовані Т-хелпери 1 типу

вивільняють інтерферон-у, який сприяє посиленню експресії костимуляційних

молекул В7 (CD 80 і CD86) на АПК. У той же час Т-хелпери секретують інтер-

лейкін 2, який є індуктором проліферації CD8⁺ Т-клітин. В результаті такого

впливу CD8⁺ Т-лімфоцити самостійно розпочинають синтез ІЛ-2, викликаю-

чи власний поділ за аутокринним механізмом (реакція бласттрансформації).

Формується антигенспецифічний клон імунокомпетентних клітин, названих

цитотоксичними Т-лімфоцитами. Утворені Т-кілери повторно розпізнають

і руйнують відповідні пухлинні клітини. При цьому розпізнавання мішеней

відбувається у спрощеному вигляді, оскільки не потребує наявності костиму-

ляторів. Кожен клон Т-цитотоксинів, які є специфічно реагуючими клітинами,

містить рецептори антигенного розпізнавання виключно проти певного пух-

линного антигену і тому має максимально прицільну дію. Кількість лімфо-

цитів клону зазвичай корелює зі ступенем експресії відповідного пухлинного

антигену. Все це забезпечує найбільш адекватний протипухлинний ефект.

Оскільки активовані АПК синтезують переважно ІЛ-12, імунна відповідь

розгортається за клітинним типом, але не вичерпується ним. Утворені Т-хел-

пери 1 типу синтезують інтерферон-у, фактори некрозу пухлини а і р, а також

інтерлейкін 2, кожен з яких справляє відому протипухлинну дію. Ці клітини

вторинно залучають макрофаги до імунної відповіді на пухлину (в даному ви-

падку макрофаги функціонують як ефекторні клітини).

Відомо, що пухлинні клітини для уникнення цитотоксичної дії Т-кілерів

часто припиняють експресію молекул HLA І. В такому разі вони стають мі-

шенями для природних кілерів, які сприймають відсутність молекул HLA І

як сигнал до реалізації кілінгового ефекту. Дія ПК полягає у запуску апопто-

зу у скомпрометованій клітині або руйнуванні її шляхом осмотичного лізису.

Розпізнавання пухлинних клітин і ефекторна реакція при цьому неспецифічні

- вони ідентичні і щодо клітин, уражених вірусом. Внаслідок роботи ПК та

Т-кілерів вивільняються фрагменти загиблих пухлинних клітин, які захоплю-

ються дендритними клітинами або фагоцитуються макрофагами, що забезпе-

чує підтримання імунної реакції.

Морфологічно прояви імунної реакції на антигени пухлини виражаються

у нагромадженні в стромі і вздовж периферії пухлини імунокомпетентних клі-

тин: Т- і В-лімфоцитів, а також плазматичних клітин і макрофагів. Клініко-мор-

фологічні спостереження вказують на те, що у випадках вираженої клітинної

інфільтрації строми пухлини спостерігається порівняно повільний розвиток

новоутворення. Пухлини ж з повною відсутністю в стромі імунокомпетентних

клітин ростуть швидше і рано дають метастази.

На початкових стадіях розвитку пухлини (ще до виникнення метастазів) у

регіональних лімфатичних вузлах відзначаються ознаки антигенної стимуляції.