в історичному аспекті 33 страница

• інгібування активності суперантигенів;

• зміна властивостей Fc-рецепторів фагоцитів і втручання у Fc-опосередкова-

ний фагоцитоз;

• інгібування зв'язування комплементу і попередження утворення МАК;

• конкуренція за розпізнавання антигену за допомогою розчинних молекул

лімфоцитів CD4, CD8 і головного комплексу гістосумісності II класу;

• транзиторна лімфопенія, зменшення рівня природних кілерів і пригнічення

експресії LFA-1 на поверхні Т-лімфоцитів;

• пригнічення функції CD8⁺ Т-лімфоцитів за допомогою антитіл до вільної

ділянки антигену головного комплексу гістосумісності І класу.

Оскільки в основі захворювання лежить васкуліт, виправданим є викорис-

тання судинних і антиагрегантних препаратів (трентал, курантил, ангінін, про-

дектин, фенігідин). Для поліпшення якості життя хворих (усунення суглобо-

вого больового синдрому) застосовують нестероїдні протизапальні засоби.

Клінічна ефективність останніх пов'язана як з власне протизапальною дією,

так і з неспецифічним імуносупресивним ефектом.

§4. Імунопатогенез, імунодіагностика й імунотерапія

інсулінозалежного цукрового діабету

Інсулінозалежний цукровий діабет - це одне з найбільш розповсюдже-

них органоспецифічних аутоімунних захворювань. Розрізняють три основні

форми хвороби: вірусіндуковану, аутоімунну і повільно прогресуючу.

У першому випадку розвиток хвороби пов'язаний з ураженням острівців

Лангерганса різними вірусами, тропними до панкреатичних р-клітин (гострий

вірусний панкреатит). Деякі з них мають пряму ушкоджуючу дією (віруси

Коксаккі, епідемічного паротиту), інші ж викликають пошкодження непрямим

шляхом, сприяючи зриву імунної толерантності до аутоантигенів Р-клітин (ві-

руси герпес-групи). Відомо, що складні віруси мають мембраноподібну обо-

лонку, її утворення відбувається з модифікованих вірусом ділянок цитолеми

клітини-хазяїна. Тому вважають, що зрив толерантності до антигенів р-клітин

при вірусних інфекціях відбувається за механізмом антигенної мімікрії - в

умовах розпізнавання молекул вірусу, комплексованих із клітинними поверх-

невими структурами, ефекторні імунні реакції реалізуються як проти вірус-

них, так і проти клітинних антигенів. Це означає, що підтримання аутоімунної

реакції можливе і після усунення вірусної інфекції.

Здійснення аутоімунних реакцій відбувається за рахунок накопичення ау-

тореактивних Т-хелперів 1 типу, тобто імунопатологічний процес при інсу-

лінозалежному цукровому діабеті розгортається переважно за клітинним ти-

пом. Власне ефекторний механізм представлений специфічним і "неспецифіч-

ним"(по суті він не менш специфічний, ніж перший) компонентами. Перший

здійснюється за рахунок діяльності аутореактивних цитотоксичних Т-лімфо-

цитів, а другий - армованих макрофагів. Для забезпечення останніх механіз-

мом специфічного розпізнавання панкреатичних Р-клітин (реакції антитіло-

залежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності) необхідні аутоантитіла,

тому утворюється певна кількість Т-хелперів 2 типу, що сприяє проліферації і

дозріванню аутореактивних В-лімфоцитів.

Вірусіндукованою формою хвороби найчастіше страждають особи чоло-

вічої статі, дебют захворювання відзначається в молодому віці. Характерна

наявність антигенів гістосумісності В8, В12, DR3 і DR4.

Слід зазначити, що інсулінзалежна форма цукрового діабету в зв'язку з

органоспецифічністю патологічного процесу є самолімітованим аутоімунним

захворюванням - при повному знищенні Р-клітин аутоімунні реакції припи-

няються. В умовах вірусного ураження кінетика аутоімунного процесу дуже

висока. Більшість клітин гинуть ще в період інфікованості, інші руйнуються

після усунення інфекційного агенту за аутоімунним механізмом, що розгор­

тається за посередництвом специфічних аутоантитіл. На практиці виявлення

таких антитіл утруднене, оскільки вони існують всього 3-4 місяці після усу-

нення збудника - приблизно такий термін необхідний для повного завершення

деструкції р-клітин панкреатичних острівців. У зазначений період пацієнти

почувають себе задовільно (так званий медовий місяць - honey moon), оскіль-

ки ендокринна частина підшлункової залози має величезний функціональний

резерв і перші клінічні прояви захворювання розвиваються тільки після руй-

нування 80-90 % Р-клітин.

Аутоімунна форма хвороби перебігає більш повільно, аутоантитіла до Р-

клітин визначаються протягом 1-2 років. Причина зриву толерантності в цьо-

му випадку недостатньо зрозуміла, однак установлено, що вона не пов'язана з

гострими вірусними панкреатитами. Порушення толерантності при цій формі

діабету більш глибоке, тому паралельно з аутоімунним панкреатитом спосте-

рігаються ураження інших органів (тироїдит Хашимото, аддісонова хвороба й

ін.). Захворювання частіше зустрічається у жінок, дебют припадає на середній

вік. Найбільш характерні антигени гістосумісності HLA DR4, DR8, DRw3.

Повільно прогресуючий інсулінозалежний цукровий діабет стартує пізно

(у 40-50 років), тому найчастіше спочатку таким пацієнтам часто виставля-

ється діагноз інсулінонезалежної форми хвороби. Однак визначення антитіл

до Р-клітин панкреатичних острівців і виявлення інсулінопенії примушують

переглянути клінічний діагноз. Зазначена форма хвороби зустрічається рід-

ко, причому спостерігається з однаковою частотою серед чоловіків і жінок.

Характерного вузького спектру молекул гістосумісності не встановлено.

Клінічні прояви. Клінічна картина включає полідипсію, поліурію, полі-

фагію, полакіурію і схуднення. У тяжких випадках можливий розвиток коми

(кетоацидотичного, гіперосмолярного або лактатацидемічного генезу).

Лікування. Лікування полягає в довічному застосуванні препаратів інсу-

ліну. При інсулінзалежному цукровому діабеті апробовано застосування бага-

тьох імуномодуляторів, однак переконливих результатів не було отримано при

використанні жодного з них.

§5. Імунопатогенез, імунодіагностика й імунотерапія

розсіяного склерозу

Розсіяний склероз (PC) - аутоімунне захворювання, в основі якого ле-

жить демієлінізація волокон центральної нервової системи, що проявляється

розсіяною в місці і часі органічною симптоматикою. Етіологія захворювання

залишається невідомою. Припускають, що зрив толерантності відбувається

в результаті вірусної нейроінфекції. При цьому існують дві гіпотези, які по­

яснюють зв'язок між нейроінфекцією і розвитком PC. Відповідно до першої,

хронічна нейроінфекція (віруси кору, простого герпесу, цитомегаловірус та

ін.), яка найчастіше залишається субклінічною, призводить до підвищення

проникності гематоенцефалічного бар'єру і зміни антигенного складу нер-

вової тканини. Відповідно до іншої, захворювання розвивається в результаті

порушення взаємовідносин у системі інтегрованих вірусних генів і власних

генів нервових клітин. Відомо, що близько 5 % генів клітин людського орга-

нізму набуті в результаті інтеграції нуклеїнових кислот різних вірусів у геном

клітин-мішеней. Однак це не призводить до розвитку аутоімунних реакцій,

оскільки до вірусних інтегрованих генів підтримується імунна толерантність.

Порушення такої толерантності може обумовити розвиток аутоімунної хворо-

би. При цьому зараження певною інфекцією є необов'язковим, оскільки біль-

шість з інтегрованих вірусних генів передаються від покоління до покоління.

Сьогодні встановлено, що в основі PC лежить синтез аутоантитіл до деяких

антигенів мієлінових оболонок нервової тканини. Найбільш вивченими з них

є основний білок мієліну, протеоліпідний білок, мієлінасоційований гліко-

протеїн, мієлінолігодендроцитарний глікопротеїн. На пізніх стадіях захво-

рювання синтезуються аутоантитіла до антигенів нейронів і клітин нейроглії.

Причиною продукції таких аутоантитіл є активація специфічних аутореактив-

них Т-хелперів 1 типу. Доступ антитіл до антигенів мієліну забезпечується за

рахунок підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру під впливом

прозапальних медіаторів - ІФН-у, ФНП-а, ФНП-Р, ІЛ-2, які, як відомо, від-

носяться до комплекту цитокінів Th 1. У численних дослідженнях показано,

що підвищення рівня таких цитокінів корелює з наростанням клінічної симп-

томатики і погіршенням стану пацієнта. Навпаки, підвищення рівня цитокінів

Th 2 (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 й ІЛ-10) супроводжується зменшенням інтенсивності

патологічного процесу і виникненням клінічної ремісії захворювання. Однак

варто усвідомлювати, що причиною зазначених змін є не власне цитокіни, а

ті імунні процеси, відбиттям яких є зміни цитокінового балансу. Оскільки в

нервовій системі немає лімфоїдної тканини, початково для розвитку запаль-

ного процесу необхідна міграція аутореактивних лімфоцитів ззовні, однак у

подальшому синтез прозапальних цитокінів починають здійснювати клітини

нейроглії, що відносяться до компонентів природженої резистентності орга-

нізму. Таким чином, на пізніх стадіях патологічний процес багато в чому за-

безпечується за рахунок ресурсів самої нервової системи. Ефекторною ланкою

при PC є армовані макрофаги, тобто здійснюються реакції антитілозалежної

клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Морфологічним субстратом хвороби є вогнища демієлінізації нервових

волокон (білої речовини) центральної нервової системи (так звані бляшки).

В умовах ремісії відзначається ремієлінізація за рахунок діяльності олігоден­дроцитів (шваннівських клітин). В міру прогресування хвороби відбувається

не тільки руйнування мієліну, але й пошкодження шваннівських клітин (гі-

поксія, ацидоз, дія вільних радикалів), що сповільнює процес ремієлінізації і

сприяє наростанню резидуального дефекту, який не усувається навіть під час

ремісії. Уповільнення ремієлінізації в результаті загибелі олігодендроцитів у

вогнищах запалення призводить до ще одного трагічного наслідку. Справа в

тому, що мієлінова оболонка захищає аксональні циліндри, приймаючи на себе

"удар" агресивних агентів (вільних радикалів, токсичних перекисів, лізосо-

мальних ферментів). При порушенні ремієлінізації відбувається ушкодження

власне нервових структур, що призводить до необоротних змін і формування

астрогліальних рубців у місці пошкоджень за рахунок компенсаторної пролі-

ферації астро- і гліоцитів. Зазначені механізми лежать в основі трансформації

ремітуючого перебігу хвороби у вторинно прогресуючий.

Клініка. Основні клінічні синдроми PC представлені на таблиці 48.

Таблиця 48.

Основні клінічні синдроми PC

1. Синдром ураження пірамідного тракту

2. Синдром ураження шляхів мозочка

3. Синдром ураження черепно-мозкових нервів

4. Синдром чутливих розладів

5. Порушення функції тазових органів

6. Зорові порушення

7. Нейропсихічні порушення

Імунодіагностика. При проведенні імунограми можна визначити актива-

цію імунної системи переважно за рахунок клітинної ланки (підвищення рів-

ня CD4⁺ Т-лімфоцитів й імунорегуляторного індексу, зростання концентрацій

ФНП-а, ІЛ-2, ІФН-у). Специфічними дослідженнями є визначення рівнів ау-

тоантитіл до основного білку мієліну та інших нейроспецифічних протеїнів

(див. вище). Матеріалом для дослідження може бути як сироватка крові, так і

спинномозкова рідина. Крім того, відзначається підвищення рівнів ЦІК і по-

ява лімфоцитів і нейтрофілів, сенсибілізованих до нейроспецифічних білків.

Виявлення персистуючих вірусів за результатами серологічних досліджень

(зростаючий у динаміці титр специфічних антитіл IgG), напівкількісної чи

кількісної ПЛР має допоміжне значення, оскільки досі не отримано однознач-

них даних щодо етіологічної ролі вірусної інфекції при PC.

Лікування. При загостренні захворювання використовують препарати

глюкокортикоїдів і АКТГ. Попередження подальших загострень досягається за

рахунок інтерферонотерапії і застосування глатирамер ацетату (копаксону).

Препарати цитостатиків мають досить обмежену ефективність.

Найбільш ефективними для лікування ремітуючої і вторинно прогресую-

чої форми хвороби виявилися препарати інтерферону-р. Імунологічні аспек-

ти їх терапевтичного впливу пов'язані зі зниженням продукції потужних про-

запальних цитокінів ІФН-у і ФНП-а, а також зі зміною експресії молекул анти-

генної презентації й адгезії. Бетаферон (інтерферон Р-lb) вводять п/ш у дозі

8 млн ОД через день. Авонекс (інтерферон В-la) використовують у дозі 6 млн

ОД в/м 1 раз на тиждень. Ребіф (інтерферон Р-1а) вводять 3 рази на тиждень

по 12 млн ОД п/ш. Тривалість лікування складає місяці й роки, а його ефек-

тивність сягає 75 %. Основною проблемою інтерферонотерапії PC є погана

переносимість препаратів, які викликають грипоподібний синдром, підвищен-

ня артеріального і внутрішньочерепного тиску, посилення судомної готовності

головного мозку.

Копаксон (глатирамер ацетат) є синтетичним полімером, який склада-

ється з чотирьох амінокислот: L-глутаміну, L-лізину, L-аланіну, L-тирозину.

Механізм препарату ймовірно пов'язаний з конкуренцією з причинними іму-

ногенними пептидами за антигенпрезентуючі рецептори (молекули гістосуміс-

ності П класу). Копаксон використовують у дозі 20 мг щодня п/шк. У цілому

ефективність лікування копаксоном нижча, ніж інтерферонотерапії (близько

ЗО %), але відзначається краща переносимість лікування.

При виявленні хронічної вірусної інфекції обов'язковим є проведення про-

тивірусної терапії. Повний перелік засобів, що рекомендуються для лікування

різних типів перебігу PC, представлений у таблиці 49.

Таблиця 49.

§6. Імунопатогенез, імунодіагностика й імунотерапія

міастенії гравіс

Міастенія гравіс - захворювання аутоімунної природи, що обумовлене

ушкодженням рухових кінцевих пластинок посмугованої мускулатури внаслі-

док взаємодії аутоантитіл з Н-холінорецепторами, що клінічно проявляється у

вигляді прогресуючої м'язової слабкості.

Історична довідка. Захворювання відомо науковому світові з середини

17-го сторіччя завдяки опису Т. Willis. Така рання увага до хвороби обумовле-

на тим, що міастенія була безпосередньою причиною смерті у зв'язку з пара-

лічем дихальних м'язів. Протягом тривалого часу механізм розвитку хвороби

залишався невідомим. Лише в 1960 році D. Simpson висловив припущення про

аутоімунну природу захворювання і розглядав його як поліміозит, обмежений

кінцевими пластинками. Суттєву роль у розумінні патогенетичних механізмів

міастенії відіграло дослідження отрути змій і виявлення a-bungarotoxin, який

здатний вибірково взаємодіяти зі структурними компонентами Н-холінорецеп-

торів постсинаптичних мембран. При цьому активні центри рецепторів зали-

шаються інтактними. Проте подібна взаємодія призводить до конформаційної

перебудови молекули, що супроводжується втратою чутливості активних цен-

трів до медіатора. Згідно з сучасними поглядами, на структурних компонентах

Н-холінорецепторів (Н-Хр) кінцевих пластинок містяться антигенні детермі-

нанти, взаємодія яких з Fab-фрагментами аутоантитіл викликає просторову

перебудову макромолекули рецептора, що торкається й центрів зв'язування

ацетилхоліну (АЦХ). Це обумовлює зниження чутливості постсинаптичної

мембрани (ПостСМ) до медіатора і порушення синаптичної передачі при мі-

астенії гравіс.

Фізіологія синаптичної передачі. Сучасний погляд на імунопатогенез

міастенії неможливий без детального розуміння фізіології синаптичної пере-

дачі збудження. Міоневральний синапс є високоспеціалізованою системою,

що складається з пресинаптичної мембрани (ПреСМ), синаптичної щілини

(СЩ) та постсинаптичної мембрани (ПостСМ). ПостСМ має складчасту бу-

дову і містить Н-холінорецептори (Н-Хр). Н-Хр є глікопротеїном з молекуляр-

ною масою 258000 Д і складається з 5 субодиниць (2-а, р, у, 5), які формують

центральний канал, закритий у спокійному стані. Робота синапсу пояснюєть-

ся квантово-везикулярною теорією. Медіатор ацетилхолін накопичується в

ПреСМ у спеціальних везикулах, які в глибині терміналі аксону розташова-

ні хаотично, а ближче до ПреСМ утворюють угрупування, які отримали на-

зву кластерів. Кожен кластер розташовується навпроти активних мембранних

зон, з яких можливий екзоцитоз ацетилхоліну. Під час надходження нервово-

го імпульсу відбувається злиття мембран везикул кластерів з ПреСМ, вна-

слідок чого відбувається вивільнення ацетилхоліну до синаптичної щілини.

Подальша доля медіатора пов'язана з дифузією його в напрямку ПостСМ, де

концентрація АЦХ практично дорівнює нулю за рахунок діяльності ферменту

ацетилхолінестерази (АЦХЕ), який здатен швидко розщеплювати медіатор до

холіну та оцтової кислоти. Кожен з утворених компонентів не має самостій-

ної медіаторної активності. Закономірність спрямованого переміщення АЦХ

справджується лише для всього пулу вивільненого медіатора, передбачити

ж поведінку окремої молекули можна лише з певним ступенем вірогідності.

Дифузійна траєкторія руху АЦХ суттєво відрізняється від прямої і є особли-

вою у кожної молекули, але за рахунок невеликої дистанції пробігу (глибина

СЩ) всі молекули АЦХ прибувають на ПостСМ майже одночасно. Це має ве-

лике значення для синаптичної передачі, оскільки поодинокі, розрізнені мо-

лекули мають підвищений ризик бути розщепленими АЦХЕ. При взаємодії

ацетилхоліну з Н-холінорецепторами іонні канали всередини молекул рецеп-

торів відкриваються, і завдяки надходженню іонів Na⁺ до саркоплазми виникає

місцева деполяризація ПостСМ - постсинаптичний потенціал (ПостП). Якщо

величина викликаного ПостП перевищує пороговий рівень, то збудження за-

знає генералізації - формується потенціал дії, що у вигляді хвилі деполяри-

зації розповсюджується вздовж сарколеми і в подальшому заглиблюється до

саркоплазми, забезпечуючи м'язове скорочення.

Наявність субнейральних складок і заглиблень суттєво збільшує площу

рецепторного поля, проте це явище не можна трактувати однозначно. Справа

в тому, що Н-Хр розподілені вздовж ПостСМ вкрай нерівномірно. Переважна

більшість рецепторів міститься на гребенях субнейральних складок (точніше,

в ділянках їх схилів, що обернені до протилежної складки) в той час як уздовж

заглиблень розташовані поодинокі Н-Хр. Окрім того, для скорочення м'яза до-

статнє збудження близько 30-40 % наявних рецепторів.

У зв'язку з цим вважають, що значимо функціонально активною є не вся

ПостСМ, а лише своєрідні координаційні центри, морфологічним субстратом

яких є схили гребенів суміжних складок, обернені один навпроти одного. Вони

мають 3 важливих з точки зору синаптичної передачі властивості:

1) сюди надходить максимальна кількість АЦХ, оскільки дані ділянки розта-

шовані якраз навпроти активних центрів ПреСМ;

2) саме тут найбільша густина розташування рецепторів;

3) тут досягається синхронізація надходження медіатора завдяки малій глиби-

ні СЩ.

Все це обумовлює послаблення АЦХЕ-бар'єру, а значить, найбільш точ-

ну координацію між імпульсацією, що надходить на терміналь аксона, і ефек-

том - скороченням м'яза. Завжди є можливість розширення таких центрів у

глибину складок, тобто площа задіяного рецепторного поля є динамічною. Всі

ці дані дозволяють зробити важливий висновок, що архітектоніка ПостСМ має

не менше значення, ніж кількість АЦХ чи функціонуючих Н-Хр.

Патоморфологія міастенічного синапсу. Перш ніж перейти до розгляду

імунопатогенезу міастенії, слід зазначити, що захворювання відноситься до

органоспецифічних аутоімунних порушень. Імунопатологічні процеси, що ма-

ють безпосередній клінічний прояв, розгортаються в міоневральному синапсі,

внаслідок чого останній набуває специфічних рис, що є поєднанням власне

патологічних та компенсаторних змін. Класичний міастенічний синапс харак-

теризується наступними ознаками:

1) зменшенням висоти субнейральних складок, їх нерегулярністю, згладжен-

ням рельєфу ПостСМ;

2) збільшенням глибини СЩ;

3) компенсаторним підвищенням запасів АЦХ та активності холінацетил-

трансферази в терміналі аксона;

4) зростанням площі ПостСМ за рахунок компенсаторного новоутворення

терміналей аксону, однак нові синаптичні зони формуються з первинно по-

рушеною складчастістю.

Справа в тому, що при їх формуванні не відбувається належного занурення

терміналі аксона у м'язове волокно. Слід враховувати і той факт, що складний

процес формування нових синаптичних зон відбувається в умовах їх постійно-

го аутоімунного пошкодження.

Імунопатогенез хвороби. Для пояснення даних стверджень розглянемо

імунопатологічні процеси, що відбуваються у синапсі при міастенії. Вважають,

що антигенні детермінанти містяться в а-субодиницях Н-Хр. При цьому ауто­антитіла (здебільшого IgG₃) справляють різний ефект на Н-Хр. Деякі з них є

блокуючими і при взаємодії з рецептором унеможливлюють зв'язування остан-

нього з АЦХ, хоча рецептор залишається на поверхні ПостСМ. Висловлюється

припущення, що для повної блокади потрібна взаємодія принаймні з декількома

аутоАТ. Можливо, це пов'язано з наявністю кількох центрів зв'язування АЦХ

на одній молекулі рецептора. Окрім того, була відмічена посилена деградація

Н-Хр, які зв'язані з аутоАТ. Відомо, що для пришвидшеного руйнування ре-

цепторів необхідне перехресне зв'язування їх бівалентними IgG. Незважаючи

на посилену деградацію, швидкість ресинтезу Н-Хр залишається незмінною,

що призводить до прогресуючого зменшення їх кількості на ПостСМ. І, на-

решті, третім результатом взаємодії Н-Хр з аутоАТ є приєднання до Fc-фраг-

ментів останніх СІ компонента комплементу з наступним залученням всьо-

го каскаду, що супроводжується ушкодженням як самого рецептора (фракції

комплементу мають ферментативну активність), так і ПостСМ за рахунок

формування мембранатакуючих комплексів і цитотоксичної дії макрофагів.

Генералізованого ушкодження власне м'язових волокон не відбувається, тому

що площа ПостСМ незміримо мала у порівнянні з розміром волокна. Доказом

вивільнення з кінцевої пластинки фрагментів мембрани, що містять Н-Хр, є

виявлення комплексів АГ-АТ в регіонарних лімфатичних вузлах, а також факт

неухильного скорочення площі ПостСМ. Цим можна пояснити морфологічні

особливості міастенічного синапсу, які полягають у зменшенні висоти та не-

регулярності субнейральних складок, згладженні рельєфу ПостСМ. Описані

зміни призводять не тільки до скорочення площі потенційного рецепторного

поля, але й ведуть до збільшення розміру СЩ. У результаті підвищення дис-

танції пробігу АЦХ відбувається зменшення кількості молекул медіатора, які

одночасно прибувають на ПостСМ, що підвищує ефективність роботи АЦХЕ

і, відповідно, втрати медіатора. Окрім цього, зменшення густини діючих ре-

цепторів не тільки знижує чутливість ПостСМ, але супроводжується підви-

щенням ефективності роботи АЦХЕ (зростає кількість молекул АЦХ, що при-

бувають на "німі" зони мембрани і вимушені здійснювати "пошук" рецептора,

під час якого існує підвищений ризик бути розщепленим АЦХЕ до реалізації

ефекту). Третім фактором, що порушує синаптичну передачу, є втрата просто-

рової відповідності між активними зонами ПреСМ та ділянками максимальної

густини Н-Хр. Незважаючи на компенсаторно підвищене вивільнення АЦХ

при міастенії, більшість медіатора витрачається даремно у зв'язку з утрудне-

ним доступом до діючих Н-Хр, адже активність АЦХЕ у міастенічному си-

напсі не змінюється. Отже, порушення морфології нервово-м'язового синапсу

є процесом, що рівнозначний подальшому абсолютному зменшенню числа

функціонуючих Н-Хр лише з тією різницею, що конфігурація ПостСМ цілком

не відновлюється навіть при тривалій ремісії.

Гіпотези щодо ролі тимусу у патогенезі міастенії. Важливим є питання,

чому Н-Хр є об'єктом аутоімунної агресії у хворих на міастенію? Розумінню

цього допоміг факт поєднання міастенії з тимомою у 10-15 % хворих.

Виявилося, що пухлинні клітини тимуса мають морфологічну й біохімічну

подібність до посмугованих м'язів, що обумовлює синтез перехресно реагу-

ючих антитіл. У хворих на тимому виявляють AT не тільки до Н-Хр, але й до

міозину, актину, ryanodine receptor (кальцієвого каналу в саркоплазматичному

ретикулумі). Виявлення AT до цього рецептора для райнодину корелює з най-

більш тяжкими клінічними формами міастенії. Проте у інших 90 % хворих

пухлини немає. Але навіть у цієї групи хворих є структурно-функціональні

зміни в тимусі, які зводяться до 3 основних рис:

1) у цих хворих виявляють лімфо'щну фолікулярну гіперплазію тимуса, зде-

більшого медулярної зони, мікроскопічного чи макроскопічного характеру;

2) у даних осіб у тимусі відзначають підвищений вміст антитіл; цей факт осо-

бливо цікавий, оскільки тимус відомий як орган клітинної ланки імунітету;

3) у тимусі хворих на міастенію підвищений вміст В-лімфоцитів (3-18 % при

N=2-7 %); при цьому встановлено, що дані лімфоцити здатні продукувати

аутоАТ до Н-Хр.

З чим можна повязати такі зміни у вилочковій залозі? Слід звернути ува-

гу на наступні факти:

а) новоутворені тимічні фолікули за структурою такі ж, як і в периферійних

імунних органах;

б) фолікули з'являються у медулярному шарі тимуса, де менше виражений ге-

матотимічний бар'єр.

Тому схиляються до думки, що фолікулярні утворення тимуса формуються

за рахунок міграції клітин з інших органів імунної системи. Відомо, що зазви-

чай синтез AT відбувається в місці розташування АГ (зокрема, в регіонарних

лімфатичних вузлах чи селезінці при генералізації інфекції), саме ці органи

зазнають гіперплазії. Тому факт синтезу анти-Н-Хр-АТ в тимусі у хворих на

міастенію та лімфопроліферативні зміни в ньому наштовхнули науковців на

думку, що причинний АГ розташований саме там.

Як відомо, в тимусі містяться дозріваючі Т-лімфоцити, оточені складною

ретикулярною системою взаємодіючих епітеліальних клітин, що створюють

специфічне мікрооточення імунокомпетентним клітинам. Взаємодія тимічних

епітеліальних клітин (ТЕК) з Т-лімфоцитами ще не до кінця вивчена, проте

достеменно відомо, що останні характеризуються спорідненістю до епітеліо-

цитів, основою якої є експресія на їх поверхні взаємно комплементарних мо-

лекул адгезії і продукція епітеліальними клітинами хемокінів, для яких Т-клі-

тини містять відповідні рецептори. Відомо також, що ТЕК шляхом презента-

ції пептидів аутоантигенів беруть участь у формуванні імунної толерантності

шляхом делеції агресивних аутореактивних Т-лімфоцитів. Порушення імунної

толерантності і лімфопроліферативні зміни у тимусі при міастенії гравіс на-

штовхують на думку про дисфункцію ТЕК у цієї категорії хворих.

Однак пильна увага до епітеліоцитів тимусу була прикута задовго до

останніх досліджень, чому сприяв наступний факт. Справа в тому, що деякі

ТЕК птахів, плазунів та ссавців (у фетальний період) містять міофібрили і на-