в історичному аспекті 34 страница

зиваються міоїдними. Більше того, деякі ТЕК здорової людини на ультраструк-

турному рівні містять включення міофібрил і здатні експресувати структури,

що відповідають Н-Хр. Навіть за відсутності морфологічно розрізнюваних мі-

оїдних клітин, сироватка хворих на міастенію взаємодіє з ТЕК так само, як і з

кінцевими пластинками посмугованих м'язів. Виникає питання, яким чином

відбувається розпізнання Н-Хр ТЕК як чужорідного матеріалу? На даному ета-

пі схиляються до думки про необхідність екзогенного ураження епітеліальних

клітин, причому в якості тригера можуть виступати віруси, оскільки ТЕК є по-

тенційно зручною мішенню до вірусного вторгнення. При цьому в клітину вно-

ситься чужорідний матеріал, знімається толерантність і запускається імунна

відповідь. Схиляються до думки, що специфічне пошкодження Н-Хр ТЕК не є

обов'язковим, оскільки в результаті порушення мікросередовища тимуса, яке

складають ТЕК, порушуються механізми формування імунної толерантності і

стає можливим синтез різноманітних AT проти власних АГ. Підтвердженням

даного припущення слугує виявлення аутоАТ до різних структур організму

при міастенії, щоправда у нижчих концентраціях (ревматоїдний фактор, анти-

нуклеарні AT, AT до посмугованих м'язів та інші). Окрім того, міастенія гравіс

може поєднуватися з іншими захворюваннями аутоімунної природи (аутоі-

мунним тироїдитом, системним червоним вовчаком, ревматоїдним артритом

та іншими). В деяких дослідженнях виявлені ознаки персистуючої вірусної

інфекції (шляхом ПЛР), наростання титру віруснейтралізуючих AT та підви-

щення частоти хромосомних аберацій у хворих на міастенію. Проте ці дані є

лише непрямими доказами, оскільки далеко не у всіх осіб з персистуючою ві-

русною інфекцією розвивається міастенія.

Гіпотези щодо етіології міастенії. Існує думка, що вірус Епштейна - Барр

може відігравати пускову роль в генезі міастенії. Є дані, що вірус здатен уража-

ти епітеліоцити, зокрема ТЕК. При взаємодії з клітиною хазяїна вірус інтегрує

власну ДНК з її геномом, що дозволяє йому перебувати в інфікованій клітині як

завгодно довго та змінювати її АГ-властивості навіть без вираженої репродук-

ції. Роль даного вірусу у генезі міастенії потребує подальшого вивчення.

Згідно з іншою гіпотезою, причиною зриву імунної толерантності у хворих

на міастенію гравіс може бути персистуюча інфекція Herpes simplex, оскільки

деякі антигени збудника мають певну гомологію з антигенними детермінанта-

ми а-субодиниць Н-Хр ПостСМ міоневральних синапсів.

Клінічні форми міастенії гравіс. Як уже зазначалося, основним симпто-

мом міастенії є м'язова слабкість. При цьому змін з боку сухожильних і періос-

тальних рефлексів, а також трофічних порушень, розладів чутливості і функції

тазових органів не відмічається. Клінічні форми хвороби виділяють залежно

від розповсюдженості слабкості у м'язах:

1. Локалізовані форми:

а) очна форма (диплопія, косоокість, птоз, що виникають при активних рухах

очними яблуками і зникають після відпочинку);

б) глотково-лицьова форма (полягає в появі гугнявості голосу, дисфонії, дис-

фагії, парезу мускулатури обличчя під час розмови, прийняття їжі, при ак-

тивній міміці відповідно);

в) скелетна форма (за якої уражаються синапси скелетної мускулатури - м'я-

зів шиї, тулуба, кінцівок - без ураження очних і глоткових м'язів).

2. Генералізована форма

Генералізована форма міастенії полягає в одночасному ураженні синапсів

м'язів всіх вищезазначених локалізацій. Вона особливо небезпечна, оскільки

можливі розвиток слабкості дихальної мускулатури і смерть у зв'язку з ди-

хальною недостатністю.

Діагностика міастенії.

Критеріями постановки діагнозу є наступні ознаки:

1) поява м'язової слабкості, переважно у молодих жінок (18-30 років) на фоні

попереднього клінічного благополуччя;

2) флуктуація м'язової слабкості, яка полягає у різкому наростанні проявів

хвороби під час активних рухів (аж до повного знерухомлення у працю-

ючих м'язах) та повному відновленні рухової активності після незначного

періоду відпочинку;

3) нерівномірність прояву м'язової слабкості протягом доби: у першій полови-

ні дня після нічного відпочинку хворі зазвичай почувають себе задовільно

і прояви хвороби є мінімальними, проте у другій половині дня міастенічні

розлади наростають і не зникають навіть після тривалого періоду спокою

(виникає слабкість м'язів у спокої);

4) для міастенії справджується феномен Уолкер, який полягає у посиленні

птозу після навантаження на м'язи руки;

5) позитивна прозеринова проба, при якій після внутрішньом'язевого введен-

ня прозерину прояви м'язової слабкості зникають на період дії препарату

(2-3 години);

6) міастенічна реакція м'яза при проведенні електроміографії, яка полягає у

нормальній реакції досліджуваного м'яза у відповідь на перший електрич-

ний стимул з прогресуючим зменшенням електричної активності м'яза (аж

до повного "мовчання") при наступних послідовних подразненнях.

Додаткову інформацію надають дані УЗД та комп'ютерної томографії тим-

усу, за допомогою яких можна виявити тимому або гіперплазію органа. Дуже

рідко при міастенії спостерігається патологічне зменшення об'єму (гіпотро-

фія) тимусу. При проведенні серологічних досліджень у більшості хворих на

міастенію можна визначити підвищений вміст антитіл до Н-Хр, проте прямого

взаємозв'язку між рівнем аутоАТ та вираженістю клінічної симптоматики не-

має. При проведенні імунологічного дослідження виявляють практично будь-

які імунні дефекти, тому можна говорити лише про найбільш поширені імунні

порушення при міастенії гравіс. До останніх належать зниження кількості

Т-лімфоцитів на тлі зниженого імунорегуляторного індексу, підвищення рівня

В-лімфоцитів, підвищення рівня природних кілерів; підвищення рівня IgG і

IgM при зниженні IgA; підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів

(середніх і малих).

Міастенічна криза. У хворих з генералізованою формою міастенії іноді

виникає швидке погіршення стану з розвитком дихальної недостатності, пов 'я-

заної зі слабкістю дихальних м'язів або бульбарної мускулатури. Такий стан

називається міастенічною кризою. Міастенічна криза розвивається у 15-20 %

хворих, здебільшого в перші 2 роки від початку захворювання. Наявність тим-

оми вдвічі підвищує ризик розвитку міастенічної кризи. Смертність за такого

стану навіть при правильному лікуванні складає близько 6 %. Кризу прово-

кують інфекції (насамперед, бактеріальна пневмонія та вірусні захворювання

верхніх дихальних шляхів) та прийом деяких ліків (таблиця 50).

Таблиця 50.

Холінергічна криза. Іноді у хворих на міастенію наростання м'язової

слабкості і дихальної недостатності викликане передозуванням антихолінес-

теразних засобів, надлишкова кількість яких справляє протилежний ефект,

блокуючи синаптичну передачу. На користь цього варіанту кризи свідчать такі

симптоми: міоз, парез акомодації, генералізовані фасцикуляції, крампі, гепер-

секреція слини і бронхіального слизу, посилення перистальтики шлунково-

кишкового тракту, пронос, блювання. Проводити диференціальний діагноз між

міастенічною та холінергічною кризою вкрай важко. Ситуація ускладнюється

ще й тим, що міастенічна криза часто доповнюється холінергічним компоне-

том, оскільки більшість хворих при розвитку прогресуючої м'язової слабкості

застосовують надмірну кількість антихолінестеразних засобів.

Лікування. Оскільки етіологія захворювання досі не встановлена, ліку-

вання спрямоване лише на отримання імунопатологічного процесу. Слід роз-

різняти принаймні 2 принципових напрямки в лікуванні міастенії. Засоби, що

пригнічують аутоімунну відповідь, хоча й не викликають швидкого покращен-

ня синаптичної передачі, проте сприяють збереженню структури ПостСМ, що

сповільнює процес інвалідизації хворих. Засоби, що забезпечують швидку нор-

малізацію синаптичної передачі, справляють лише симптоматичний ефект, не

впливаючи на імунопатологічні процеси (покращують якість життя хворих).

Історично першим методом лікування міастенії була тимектомія. За раху-

нок оперативного втручання можна досягнути ремісії, що пов'язана з наступ-

ними ефектами:

1) одномоментним видаленням значної кількості клітин, що несуть АГ, проте

більшість АГ-детермінант залишається (Н-Хр міоневральних синапсів);

2) одномоментним видаленням значної кількості сенсибілізованих Т-лімфо-

цитів та В-клітин, що продукують аутоАТ. Проте лише ініціальний анти-

генний стимул походить з тимусу. В подальшому підконтрольний синтез

антитіл може відбуватися на периферії, коли комплекси АГ-АТ з'являються

в регіонарних лімфатичних вузлах, що є результатом вивільнення Н-Хр-вмі­ щуючих фрагментів мембран кінцевих пластинок при комплемент-опосе-

редкованому пошкодженні;

3) імуносупресією за рахунок втрати центрального органа імунної системи.

У хворих, що перенесли тимектомію, відзначається зниження показників

клітинного імунітету, а також втрачається функція тимуса як органа, де відбу-

вається формування імунної толерантності. Саме тому тимектомія не відпові-

дає сучасному розумінню імунопатогенезу міастенії і ведуться пошуки інших

шляхів лікувального впливу.

Глюкокортикоїди (ГК) чинять більш повільну імуносупресивну дію по-

середництвом взаємодії зі специфічними плазматичними рецепторами лім-

фоцитів (геномним та негеномним шляхом). У першому випадку, комплекс

ГК-рецептор, мігруючи до ядра, здатен безпосередньо взаємодіяти з ДНК,

пригнічуючи експресію прозапальних генів чи активуючи синтез факторів

з антизапальною активністю. В другому - відбувається зв'язування ГК з ну-

клеарним фактором кВ, що міститься в цитоплазмі, і пригнічення його про-

запальної дії. Під впливом терапії ГК зменшується проліферативна актив-

ність лімфоцитів та знижується рівень синтезу антитіл, тобто імуносупресія

є неселективною. Тимолітичний ефект препаратів пов'язаний також з тим,

що ТЕК, як і інші епітеліальні клітини, містять до них рецептори. Разом з

цими, безперечно, корисними властивостями ГК затримують ресинтез Н-Хр

у зв'язку з пригніченням синтезу білка. Перший позитивний клінічний ефект

препаратів проявляється, як правило, після їх двотижневого застосування.

Слід зазначити, що у хворих на міастенію без тимоми відзначається зниже-

ний синтез ендогенних ГК, що відповідає гормональному балансу більшості

аутоімунних захворювань.

ЕФЕКТИ ТЕРАПІЇ ГЛЮКОКОРТИКОЇДАМИ:

1. Неселективна імуносупресія за рахунок:

а) супресивного ефекту на макрофагальну ланку;

б) пригнічення проліферації та функціональної активності Т-лімфоцитів

(переважна дія на Т-хелпери 2 типу);

в) пригнічення проліферації В-лімфоцитів та антитілогенезу;

г) зниження рівня циркулюючих антитіл;

д) тимолітичний ефект.

2. Безпосередній вплив на синаптичну передачу:

а) посилення кальцієвого струму через пресинаптичну мембрану при її де-

поляризації;

б) прискорення утилізації холіну для синтезу медіатору;

б) потенціація ефектів симпато-адреналової системи;

в) субстратне забезпечення синаптичної передачі;

г) затримка ресинтезу Н-холінорецепторів, зниження чутливості ПостСМ.

3. Здатність потенціювати симптом м'язової слабкості:

а) негативний баланс білка;

б) водно-електролітні порушення (насамперед, гіпокаліємія, гіперкальціємія).

4. Знижують ефективність антихолінестеразних засобів (підвищують актив-

ність АЦХЕ).

Для подолання резистентності до стероїдів застосовують цитостатики

(ЦС), які, однак, не мають такої специфічної дії на імунну систему, як ГК,

обмежуючись найбільш вираженою супресивною дією на поділ клітин, що

мають високий проліферативний потенціал. ЦС застосовують також з метою

зменшення терапевтичних доз гормональних препаратів для усунення побіч-

них ефектів останніх (кушингоїдний синдром, виразка шлунка, артеріальна гі-

пертензія, стероїдний діабет та інші). Позитивний клінічний ефект ЦС також

проявляється повільно (так, щодо азатіоприну - необхідний прийом препарату

принаймні від 2-х до 8-ми місяців). З огляду на неспецифічність дії та вираже-

ні побічні ефекти (пригнічення гемопоезу, тяжкі шлунково-кишкові розлади,

токсичний гепатит), на сьогодні цитостатики мають досить обмежене застосу-

вання при лікуванні міастенії. Попри серйозні побічні дії, ГК та ЦС за рахунок

імуносупресії здатні чинити протективну дію щодо структури ПостСМ міо-

невральних синапсів, а значить, попереджати інвалідизацію хворих.

Антихолінестеразні препарати (антиХЕ) здатні швидко й ефективно по-

кращувати умови синаптичної передачі за рахунок:

а) поліпшення доступу АЦХ до Н-Хр;

б) подовження терміну взаємодії пулу вивільненого медіатора з рецепторним

апаратом ПостСМ.

Проте препарати обмежуються лише симптоматичною дією, не здійснюю-

чи протекції ПостСМ, тому при монотерапії антиХЕ інвалідизація хворих від-

бувається протягом періоду уявного клінічного благополуччя. У зв'язку з цим

монотерапія антиХЕ-препаратами при будь-якій стадії захворювання згідно

з сучасним розумінням імунопатогенезу містенії є неприйнятною. При про-

гресуванні патологічного процесу ефективність препаратів падає за рахунок

явища десенситизації Н-Хр - при малій кількості рецепторів має місце їх пере-

навантаження з наступною інактивацією іонного каналу.

Плазмаферез та внутрішньовенне введення імуноглобуліну застосовують

для усунення загострень міастенії, а також при міастенічній кризі. Ефект плаз-

маферезу пов'язаний зі штучним видаленням циркулюючих аутоАТ і створен-

ням умов для відновлення пулу функціонуючих Н-Хр. Метод сприяє протекції

структури синапсів, проте є технічно складним. Механізм дії імуноглобуліну

полягає принаймні в 3-х ефектах:

1) штучна гіпер-у-глобулінемія викликає пригнічення синтезу власних антитіл

за механізмом зворотного негативного зв'язку;

2) блокуючий ефект, за якого попереджається взаємодія Н-Хр з агресивними

аутоАТ;

3) введений імуноглобулін, будучи антигенною структурою, викликає пере-

розподіл ресурсів імунної системи.

Встановлено ефективність лікування екзогенними Н-Хр та антиідіотипо-

вими AT лабораторних тварин з експериментальною міастенією, проте дані

методики все ще не набули поширення через високу вартість. На даному етапі

ведуться пошуки в напрямку селективної імуносупресії. Подібний механізм

дії має сандімун, що пригнічує проліферацію активованих Т-лімфоцитів (по-

рушує синтез ІЛ-2). Методами генної інженерії розроблені речовини, що ви-

бірково руйнують активовані Т-лімфоцити. Поширюються спроби інактивації

Т-лімфоцитів за допомогою антигенпрезентуючих клітин із заданими власти-

востями. Перспективним методом можна вважати пептидотерапію. При наяв-

ності стійких вірогідних імунних дефектів доцільним є застосування спеціаль-

них імунотропних засобів. З'ясування етіологічного фактору, напевно, внесе в

даний перелік засоби етіотропного спрямування.

При лікуванні міастенічної кризи хворих переводять на штучне дихання,

проводять лікування супутньої інфекції, відміняють причинний препарат, про-

водять промивання шлунку для видалення решток прийнятого препарату, який

міг призвести до наростання міастенічних проявів (таблиця 50). При лікуванні

холінергічної або змішаної кризи доцільними є тимчасова відміна антихолі-

нестеразних засобів і призначення реактиваторів холінестерази.

Резюме

Таким чином, виникнення аутоімунних хвороб є результатом порушення

фундаментальної функції імунної системи - здатності до підтримання імунної

толерантності до власних антигенів. Думка про те, що аутоімунні хвороби є

результатом гіперактивності (гіперфункції) імунної системи, яка була трива-

лий час поширеною у науковому світі, виявилась помилковою, оскільки отри-

мується все більше фактів щодо імунної недостатності у хворих з аутоімун-

ною патологією. Імунна недостатність призводить, з одного боку, до розвитку

хронічних інфекцій, багато з яких розглядаються як можливі чинники запуску

аутоімунних хвороб, а з іншого - до неспроможності забезпечення механізмів

толерантності як однієї з функцій імунної системи. Сформульовані останнім

часом концепції дозволяють припустити, що профілактикою аутоімунних хво-

роб може бути своєчасне виявлення і лікування хворих на ІДЗ.

ГЛАВА IV. ІМУНОЛОГІЯ ПУХЛИН

"Той, хто навчиться лікувати імуноде-

фіцити, - навчиться лікувати рак "

Р. В. Петров

§1. Загальні положення

Одна із найважливіших проблем імунології - імуноонкологія. Добре відо-

мо, що у випадку пригнічення імунної системи вірогідність виникнення раку

зростає в сотні і тисячі разів. Підраховано, що за відносного благополуччя щодо-

би в організмі утворюється близько 10 мільйонів мутантних клітин. Мутагенез

значно зростає під впливом багатьох несприятливих факторів. Так, цитостатики

пригнічують активність природних кілерів (ПК), а іонізуюче випромінювання і

токсичні хімічні речовини збільшують кількість мутантних клітин.

Перш за все слід відзначити, що імунна система завжди певним чином

реагує на появу пухлинної тканини.

Доказом цього є такі факти:

• мононуклеарна клітинна інфільтрація пухлин;

• продукція антитіл і поява цитотоксичних Т-лімфоцитів;

• позитивні шкірні тести ГНТ і ГУТ на введення екстрактів із пухлинних

клітин у онкохворих;

• тривалий розвиток пухлин (пухлини-свідки);

• випадки спонтанної регресії пухлин;

• активація ПК і макрофагів.

На тлі "позитивної'" імунної відповіді, яка спрямована проти пухлини, на

певному етапі розвитку пухлинними клітинами починають реалізовуватися

механізми захисту. Малігнізовані клітини виділяють речовини, які сприяють

індукції в організмі "негативної" імунної відповіді, що порушує роботу імун-

ної системи хазяїна.

Всі пухлини можна умовно поділити на 3 групи:

1. Високоімуночутливі пухлини (наприклад, меланома, рак нирки і сечового

міхура).

2. Середньоімуночутливі пухлини (зокрема, рак товстої кишки і лімфоми).

3. Низькоімуночутливі пухлини (наприклад, рак молочної залози і рак легень).

Пухлина формується і росте в умовах одночасного розгортання протилеж-

но спрямованих реакцій. Динаміка пухлинного росту визначається рівновагою

між факторами імунного нагляду і пробластомними факторами, які сприяють

росту пухлини.

§2. Етіологія пухлин

Агенти, що сприяють злоякісній трансформації клітин, отримали назву

канцерогенів.

Сьогодні прийнято виділяти 4 групи канцерогенів:

І. Хімічні:

1.1. Канцерогенні хімічні речовини - сполуки, що вірогідно викликають

утворення пухлини або принаймні викликають збільшення частоти ви-

никнення раку.

1.1.1. Викликають або зміни в ДНК - ушкодження пуринових і піриміди-

нових основ, розриви полінуклеотидних ланцюгів і утворення пере-

хресних зв'язків між ними - або індукують хромосомні аберації (зо-

крема, делеції хромосом).

1.1.2. Діють епігенетично, викликаючи зміни в білках, що регулюють ріст

клітини.

1.1.3. Діють синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або слугують

промоторами для канцерогенних речовин.

1.2. Харчові канцерогени.

1.3. Канцерогени-гормони:

1.3.1. Естрогени.

1.3.2. Глюкокортикоїди.

II. Фізичні канцерогени: (різні види випромінювання, що призводять до

розвитку пухлин, найбільше ймовірно, в результаті прямого впливу на ДНК

або посередництвом активації клітинних онкогенів):

1.4. Ультрафіолетове випромінювання.

1.5. Рентгенівське випромінювання.

1.6. Випромінювання радіоізотопів.

1.7. Радіоактивне забруднення місцевості

НІ. Вірусні:

1.8. Онкогенні РНК-віруси: ретровіруси (онкорнавіруси).

1.9. Онкогенні ДНК-віруси (віруси папіломи, Епштейна - Барр (EBV), гепатиту

В).

IV. Генетичні: (здебільшого генетична схильність до розвитку новоутво-

рень виникає у зв'язку з успадкованою втратою одного чи декількох генів су­пресії пухлини (таблиця 51).

Таблиця 51.

Гени супресії пухлин у людини¹

' Гени супресії пухлин кодують синтез речовин, що регулюють ріст тканин. Як правило,

втрата обох алелів гена призводить до розвитку пухлин, окрім р53 гена, для якого втрата

навіть одного алеля призведе до неоплазії

² При цьому синдромі спостерігається висока сімейна схильність до виникнення раку молоч-

ної залози, сарком і пухлин мозку яку дітей, так і в дорослих

³ Існує також аналогічний ген (NF-2) і для II типу нейрофіброматозу, який локалізується в

22 хромосомі

§3. Теорії розвитку пухлин

Сьогодні існують дві основні теорії, що пояснюють виникнення новоутво-

рень - теорія моноклонального походження і теорія "пухлинного поля".

Теорія моноклонального походження

Згідно з цією теорію первинний канцерогенний агент викликає мутацію

лише однієї клітини. При її поділі утворюється пухлинний клон, який і є ново-

утворенням. Доведено, що при прогресуванні пухлини з початкового клону

можуть розвиватися субклони з дещо відмінними властивостями. Це відбу-

вається в результаті додаткових генетичних змін, які виникають на будь-яких

етапах розвитку пухлини (так звані "багаторазові поштовхи").

Теорія "пухлинного поля"

Канцерогенний агент, впливаючи на велику кількість подібних клітин, може

викликати утворення поля потенційно неопластичних клітин. В подальшому

новоутворення розвивається в результаті розмноження тієї чи іншої кількос­ті клітин усередині цього поля. В результаті виникає декілька відокремлених

новоутворень, кожне з яких походить від певного клонального попередника.

Утворення пухлинного поля може бути розцінене як перший із кількох послі-

довних етапів, які призводять до розвитку пухлини ("багаторазові поштовхи").

Для пояснення механізмів виникнення як пухлинного моноклону, так і

"пухлинного поля" у даний час запропонована низка інших концепцій.

Концепція генетичних мутацій

Порушення в геномі, обумовлені спадковістю, спонтанною дією зовніш-

ніх агентів або мутаціями, можуть викликати неоплазію, якщо ушкоджуються

гени, що регулюють ріст і розмноження клітини. Пухлинна трансформація від-

бувається в результаті активації (або дерепресії) специфічних послідовностей

ДНК, що відомі як ріст-регулюючі гени, або протоонкогени. Ці гени кодують

низку факторів росту і рецепторів до них. Активація відбувається кількома

способами: мутація власне протоонкогена; транслокація протоонкогена в

більш активну частину генома, де регулюючі впливи активують його; вбудо-

вування ДНК онкогенного вірусу в активну частину геному; ампліфікація

(продукування багаторазово повторюваних копій протоонкогена); дерепресія

(втрата супресорного контролю над наявним протоонкогеном). Постійно функ-

ціонально активний протоонкоген, що утворюється в результаті наведених ме-

ханізмів, називається клітинним онкогеном (с-onc). Збільшення продукції

стимулюючих факторів росту і їхніх рецепторів, зменшення інгібуючих (су-

пресорних) факторів росту, продукція функціонально ненормальних факторів

призводить до некерованого поділу клітин. Таким чином, на молекулярному

рівні неоплазія є порушенням функції регулюючих ріст генів (протоонкогенів

і супресорних генів, що керують їх активністю).

Концепція вірусних онкогенів

Деякі РНК-віруси (ретровіруси) містять послідовності нуклеотидів, що є

комплементарними до протоонкогенів людини. При активації зворотної тран-

скриптази на вірусній РНК синтезується ДНК, де містяться ідентичні прото-

онкогенам послідовності. Ці послідовності названі вірусними онкогенами

(v-onc). Припускають, що онкогенні РНК-віруси здобувають v-onc за рахунок

вбудовування протоонкогена клітини попереднього хазяїна у вірусну нуклеї-

нову кислоту шляхом рекомбінації. Такий механізм відбувається під час пере-

бування вірусної ДНК у складі геному клітини хазяїна (етап інтеграції).

Онкогенні ДНК-віруси також містять послідовності, що функціонують як

онкогени і вбудовуються безпосередньо в геном клітини.

Епігенетична концепція

Згідно з епігенетичною теорією, основне клітинне ушкодження відбува-

ється не в генетичному апараті клітини, а в механізмах регуляції активності

генів - в білках росту, які кодуються ріст-регулюючими генами. Різні рівні

активності генів, що відповідальні за диференціювання тканин, визначаються

спадковими епігенетичними механізмами. Основний доказ ролі епігенетичних

механізмів у процесах онкогенезу виявляється при утворенні пухлин під впли-

вом хімічних речовин, які не діють на генетичний апарат клітини. Ефект дея-

ких із цих речовин полягає у зв'язуванні цитоплазматичних білків, зміни яких

і сприяють виникненню деяких новоутворень.

Концепція відмови імунного нагляду

За цією теорією неопластичні зміни досить часто відбуваються в клітинах

організму. У результаті ушкодження ДНК трансформовані клітини синтезують

нові молекули (неоантигени, або пухлинні антигени). Імунна система організ-

му розпізнає ці неоантигени як "чужі", що призводить до реалізації цитоток-

сичної імунної відповіді, за рахунок чого знищуються неопластичні клітини.

Новоутворення, що клінічно виявляються, виникають тільки в тому випад-

ку, якщо вони не розпізнаються і вчасно не руйнуються імунною системою.

Доказом цієї теорії є те, що висока частота виникнення пухлин спостерігаєть-

ся при імунодефіцитах і у пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію

після трансплантації органів. Поясненням виникнення раку переважно в по-

хилому віці є те, що в старості спостерігається прогресуюче зниження імунної

реактивності на тлі виникнення численних дефектів репарації ДНК.

Проти даної теорії свідчать наступні факти. У мишей з недостатністю

Т-клітинної ланки імунітету частота новоутворень не підвищується. У людей з

імунодефіцитами розвиваються головним чином лімфоми, а не повний спектр

різних пухлин. У людей після тимектомії не відмічено збільшення частоти ви-

никнення новоутворень.