в історичному аспекті 29 страница

єрідними регуляторними клітинами, які визначають стадійність патологічного

процесу при атопії.

Клінічна картина реакцій першого типу може полягати у проявах анафі-

лактичного шоку, атопічної бронхіальної астми, кропивниці, атопічного рині-

ту і кон'юнктивіту, атопічного дерматиту, набряку Квінке. Принципова схема

ініціації подібних реакцій представлена на рис. 26.

Рис. 26. Принципова схема ініціації атопічних реакцій.

На рисунку показано, як у результаті перехресного зв'язування алергеном двох суміжних

молекул IgE відбувається активація опасистої клітини і її дегрануляція. У результаті активації

клітина розпочинає продукцію прозапальних лейкотрієнів, а при її дегрануляції до тканинної

рідини вивільняються гістамін, гепарин і деякі інші БАР.

У клініцистів склалося помилкове переконання про патологічну сутність

імуноглобулінів класу Е. Насправді ж IgE відіграють важливу фізіологічну

роль у механізмах імунного захисту і тільки в деяких схильних осіб стають

посередниками імунопатологічних реакцій. Механізм синтезу IgE ідентичний

такому для імуноглобулінів інших класів. При цьому встановлено, що здатність

продукувати подібні антитіла з'явилася лише на найвищих щаблях еволюції.

У нормі IgE виявляється в сироватці крові й у різних секретах: слині, мокро-

тинні, шлунковому соку тощо. Концентрація його значно нижча, ніж інших

імуноглобулінів, і в сироватці крові звичайно не перевищує рівня 0,02-0,03 г/л.

Період напіврозпаду IgE складає близько 2-х днів. Найбільша кількість плаз-

матичних клітин, які продукують IgE, міститься в піднебінних мигдаликах і

аденоїдах.

Основна фізіологічна функція цього імуноглобуліну полягає у захисті

слизових оболонок від мікробного вторгнення. Якщо інфекційний агент до-

лає бар'єр, утворений секреторними IgA, він зустрічається зі специфічними

IgE-антитілами. Останні при зв'язуванні із відповідними антигенами набува-

ють можливості фіксуватися на мембранах опасистих клітин і викликати в по-

дальшому їх дегрануляцію. Гістамін, вивільнений при дегрануляції, викликає

локальне розширення судин і збільшення їх проникності, що сприяє швидко-

му надходженню до вогнища захисних плазматичних факторів (комплементу,

нейтрофілів, макрофагів, інших антитіл тощо). Крім того, IgE є основним іму-

ноглобуліном у захисних реакціях проти гельмінтів.

При атопії рівень IgE, як правило, значно підвищений, що дозволяє ви-

користовувати кількісне визначення цього лабораторного показника в якості

інформативного діагностичного тесту. Останнім часом отримані дані, що IgE,

синтезований особами з атопічними захворюваннями, може бути функціональ-

но відмінним від IgE, який міститься у практично здорових людей.

Синтез IgE - це Т-залежний процес. Основним інтерлейкіном, що бере

участь у переключенні плазматичних клітин із синтезу IgM на IgE, є ІЛ-4 (про-

дукт Т-хелперів 2-го типу). Крім дії ІЛ-4, необхідне здійснення прямого кон-

такту між плазматичною клітиною і Т-хелпером 2 типу, який полягає у взаємо-

дії молекул CD40 і CD40L (рис. 27).

Крім ІЛ-4, Т-хелпери 2-го типу виробляють також ІЛ-3, ІЛ-5 і ІЛ-10. ІЛ-3

й ІЛ-5 необхідні для розвитку й активації опасистих клітин та еозинофілів,

які забезпечують реалізацію патохімічної і патофізіологічної стадій атопічної

реакції. При цьому інтерферон-у, продукований Т-хелперами 1-го типу, при-

гнічує синтез IgE і сприяє синтезу IgG (тобто (ІФН-у й ІЛ-4 діють як антагоніс-

ти). Підтримка рівня синтезу IgE залежить також від дії інших інтерлейкінів

(зокрема, ІЛ-5 та ІЛ-6).

Таким чином, здійснення атопічних реакцій відбувається в результаті пе-

реважної активації Т-хелперів 2 типу і на тлі високого вмісту ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6.

Ці дані можна використовувати для діагностики атопічних реакцій, хоча вони

недостатньо специфічні, оскільки переважна активація Т-хелперів 2-го типу

може спостерігатися і при нормальному перебігу імунної відповіді.

§3. Цитотоксичні реакції

Цитотоксичними називаються алергійні реакції, які реалізуються при по-

середництві IgM або IgG, які зв'язують компоненти цитолеми клітин або речови-

ни, фіксовані на їх поверхні (бактеріальні токсини, лікарські препарати тощо).

Механізм. Ефекторним механізмом цитотоксичних реакцій найчастіше є

система комплементу. Антитіла своїми Fab-фрагментами взаємодіють зі спе-

цифічними антигенами, які містяться на мембранах власних клітин. При цьо-

му Fc-фрагменти залишаються вільними і здатні активувати систему компле-

менту за класичним шляхом. У результаті цього утворюються цитотоксичні

мембранатакуючі комплекси (С6-С7-С8-С9), які руйнують клітину-мішень за

механізмом осмотичного лізису (рис. 28). Окрім комплементзалежних, існу-

ють цитотоксичні реакції без участі комплементу. Пошкоджуюча дія при цьо-

му може бути обумовлена фагоцитозом опсонізованих антитілами клітин або

антитілозалежною клітино-опосередкованою цитотоксичністю (АЗКОЦ).

У нормі цитотоксичні реакції беруть участь у забезпеченні звичайних

імунних реакцій, наприклад, проти внутрішньоклітинних мікробів, гельмінтів

тощо. Однак при появі в організмі чужорідних (при гемотрансфузії, трансплан-

тації органів і тканин) або генетично змінених власних клітин (приєднання

ліків, екологічних забруднювачів), цей захисний механізм стає патологічним, і

реакція з імунної переходить у розряд алергійних (імунопатологічних).

Особливістю цього типу реакцій є локалізація патологічного процесу (ци-

толізу) у певному органі-мішені. При цьому за межі зруйнованих клітин ви-

ходять лізосомальні і цитоплазматичні ферменти (протеази, фосфоліпази, гід-

ролази тощо), а також вивільняються медіатори запалення - фактор активації

тромбоцитів, кініни, ейкозаноїди (лейкотрієни, простагландини). Синтез про­запальних речовин є своєрідною реакцією клітини на ушкодження. Таким чи-

ном, поряд із прямою цитотоксичною дією комплементу і фагоцитів ураження

тканин пов'язане з дією агресивних ферментів і медіаторів запалення.

Як відзначалося вище, зазначеним реакціям характерна локальність ура-

ження і тканинний або органний тропізм. Цей тип реакцій лежить в основі

багатьох аутоімунних захворювань (наприклад, при тиретоксикозі).

Рис. 28. Принципова схема реалізації імунопатологічних реакцій цитоток-

сичного типу.

На рисунку показано, що імунною системою розпізнаються як антигени поверхневі моле-

кули власної клітини. Такі поверхневі молекули мають чужорідну природу (фіксовані мікро-

бні продукти, лікарські препарати) або є модифікованими власними структурами (наприклад,

унаслідок мутації). У результаті специфічного розпізнавання синтезуються імуноглобуліни

класу М і G, які "візуалізують" антигени для фагоцитів і комплементу. Ушкодження клітини-

мішені (цитоліз) обумовлено залученням зазначених факторів.

§4. Імунокомплексні реакції

Імунокомплексними називають алергійні реакції, опосередковані імуно-

глобулінами G і М, які зв'язують вільні антигени, що циркулюють у плазмі

крові (рис. 29).

Механізм. Імунні комплекси (АГ-АТ), утворені в судинному руслі, фіксу-

ються на мембранах ендотеліальних клітин. Комплекси АГ-АТ, які зв'язалися

з мембранами клітин, активують систему комплементу, компоненти якої ма-

ють хемотаксичні властивості щодо фагоцитів (C4b, С5Ь) або призводять до

вивільнення запальних медіаторів (СЗа, С4а, С5а - гістаміну, а С2Ь - кінінів).

Це викликає розвиток гострої запальної реакції. При фагоцитозі або дії вивіль-

нених факторів агресії макрофагів і нейтрофілів (вільних радикалів, токсичних

перекисів) ушкоджуються як імунні комплекси, так і клітинні мембрани, на

яких локалізуються ці комплекси. Унаслідок руйнування клітин вивільняють-

ся агресивні лізосомальні і цитоплазматичні ферменти і нові порції медіаторів

запалення. Найбільше ушкодження при імунокомплексних реакціях виникає

в ендотелії капілярів, що може ускладнитися вкрай небезпечним синдромом

дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові.

Третій тип імунопатологічних реакцій є провідним у розвитку сироватко-

вої хвороби, екзогенних алергійних альвеолітів, деяких випадків лікарської

алергії, аутоімунних захворювань (ревматоїдний артрит, СЧВ).

§5. Клітинні реакції

Клітинні реакції раніше називали гіперчутливістю уповільненого типу

(ГУТ). Імуноглобуліни в цих реакціях беруть обмежену участь. Розвиток іму-

нопатологічних клітинних реакцій обумовлений надмірно вираженими меха-

нізмами захисту від внутрішньоклітинних патогенів, які реалізуються за по-

середництвом Т-хелперів 1 типу. Останні забезпечують залучення до патоло-

гічного процесу цитотоксичних Т-лімфоцитів і макрофагів, які і виступають у

ролі ефекторних факторів (рис. ЗО).

Механізм. Унаслідок взаємодії пептидів антигену зі специфічними рецеп-

торами Т-хелперів 1 типу розвивається активація і проліферація Т-клітин з ци-

тотоксичними властивостями (Т-кілерів). Останні виявляють агресивні влас-

тивості щодо клітин, які несуть на поверхні пептид специфічного антигену у

комплексі з молекулами HLA І класу. Реакція відбувається при посередництві

цитокінів Т-хелперів 1 типу (ІЛ-2 й ІФН-у).

Крім того, сенсибілізовані Т-хелпери 1 типу (так звані Т-лімфоцити гі-

перчутливості уповільненого типу) вивільняють лімфокіни (ФНО-Р, ІЛ-2,

ІФН-у), які активують і залучають до вогнища макрофаги. Армовані макро-

фаги призводять до деструкції клітин, що містять внутрішньоклітинних пара-

зитів, а також фагоцитують патогени, вивільнені при руйнуванні цих клітин.

Безпосередніми факторами агресії виступають вільнорадикальні і токсичні

сполуки (гідроксильний радикал, супероксид-аніон, синглетний кисень, пере­кис водню), а також гідролітичні ферменти й антиметаболіти ("антинутрієн-

ти", антивітаміни).

При здійсненні клітинних імунних реакцій можливий розвиток гранульома-

тозного процесу. Гранульоми формуються переважно з армованих макрофагів

у випадку високої резистентності патогену до їх факторів агресії. Цитокінами,

за посередництвом яких відбувається утворення гранулематозних скупчень, є

МІФ й ІФН-у.

Як захисні реакції ГУТ ефективні при туберкульозі, сифілісі, лепрі.

Патологічні клітинні реакції внаслідок інтенсивного знищення цитотоксич-

ними Т-лімфоцитами заражених вірусом клітин можуть виявлятися шкір-

ними висипаннями і лихоманкою (кір, вітряна віспа й деякі інші інфекцій-

ні хвороби). Реакції ГУТ обумовлюють розвиток контактного алергійного

дерматиту, відіграють роль у відторгненні трансплантатів і розвиткові дея-

ких аутоімунних захворювань (наприклад, демієлінізуючих хвороб нервової

системи).

При багатьох алергійних захворюваннях можна одночасно виявити пато-

генетичні механізми різних типів наведених реакцій. Так, у розвитку атопічної

бронхіальної астми беруть участь механізми першого і другого типів реакцій,

а при аутоімунних захворюваннях - другого, третього і четвертого. Зараз вва-

жають, що більшість алергійних реакцій перебігає за І, рідше - IV типом. У

той же час в основі аутоімунних захворювань лежать II і III типи імунопатоло-

гічних реакцій.

§6. Діагностика атопічних захворювань

Давно відомо, що алергійні захворювання або схильність до них успадко-

вуються. Цей факт до нашого часу залишається одним з найважливіших діа-

гностичних критеріїв і дозволяє запідозрити алергійний генез патології.

Атопія (імунопатологічні реакції І типу) характеризується дуже високим

коефіцієнтом спадкування (72-78 %), що наближає її до моногенно успадко-

вуваних захворювань. Синтез специфічних IgE досить чітко корелює з наяв-

ністю визначених різновидів HLA-антигенів І класу. Зокрема, особливо час-

то відзначається фенотип HLA В7, DR2. Менш вираженим є зв'язок системи

HLA із вмістом загального IgE. Вона виявляється лише у хворих з високим

рівнем загального IgE. Одним з можливих механізмів реалізації пов'язаної із

системою HLA схильності до атопічних захворювань може бути порушення

контролю рівня і функціональної активності субпопуляцій Т-лімфоцитів, які

беруть участь у регуляції імунної відповіді. Вивчається зв'язок системи гіс­тосумісності і переважання функції Т-хелперів 1-го або 2-го типу. Показано,

що у людей, схильних до атопії, конституційно переважає функція Т-хелперів

2-го типу. Однак, крім генетичної схильності, важливою є роль факторів на-

вколишнього середовища. На сьогодні вивчено вплив деяких з них на функцію

Т-хелперів 1-го і 2-го типу (таблиця 34).

Таблиця 34.

Деякі причини вибіркової активації Th 1 і Th 2

Важливим є питання щодо прогнозування ризику розвитку алергійних

захворювань у дітей, особливо у випадках обтяженого сімейного анамнезу.

Одним із маркерів схильності до атопії вважався підвищений рівень IgE у пу-

повинній крові немовлят. Однак у роботах останніх років доцільнішим вва-

жають визначення рівня ІФН-у у пуповинній крові як одного з прогностичних

маркерів атопії. Відомо, що його зниження свідчить про високу ймовірність

розвитку алергійної патології.

Аналіз родоводу дає можливість оцінити ступінь ризику виникнення алер-

гійного захворювання. Цей ризик зростає при збільшенні кількості родичів

хворого, які страждають алергійною патологією.

До основних діагностичних критеріїв відносять також алергологічні й іму-

нологічні.

Алергологічні критерії. Останніми роками в алергології використовуєть-

ся комплекс методів, що включає шкірні тести, провокаційні проби, алерголо-

гічні тести in vitro: PACT, реакція Праустниця - Кюстнера, тест Шеллі, реакція

дегрануляції опасистих клітин і інші. Основна мета використання цих мето-

дів - ідентифікація причинних алергенів.

Шкурні проби - доступний та інформативний метод алергологічного об-

стеження. Основна мета їх постановки полягає у виявленні причинових алер-

генів, до яких за даними анамнезу передбачається наявність гіперчутливості,

а також у виявленні латентної сенсибілізації до інших алергенів. При інтер-

претації результатів шкірних проб варто пам'ятати про можливість розвитку

псевдопозитивних (тобто таких, що не мають у своїй основі IgE-опосередко-

ваного механізму гістаміноліберації) і псевдонегативних реакцій. Також слід

враховувати, що проведення шкірних тестів вимагає крайньої обережності і не

застосовується у дітей раннього віку.

Провокаційні проби використовують для підтвердження причинної зна-

чимості алергену у випадках розбіжності даних анамнезу і шкірних проб. їх

виконують у період ремісії хвороби. До провокаційних відносять кон'юнкти-

вальні, назальні, пероральні й інгаляційні тести.

PACT (радіоалергосорбентний тест) - тест, що дозволяє визначити рівень

алергенспецифічних IgE-антитіл. Перевага PACT у порівнянні зі шкірними про-

бами полягає у можливості здійснення діагностики в гострому періоді алергій-

них захворювань. Результати PACT корелюють з результатами шкірних тестів і

тяжкістю хвороби. Основними недоліками методу є менша в порівнянні зі шкір-

ними тестами чутливість, велика вартість і мала доступність для пацієнтів.

Раніше як діагностичний тест використовалася проба пасивного переносу

(реакція Праустниця-Кюстнера). Цю пробу проводили шляхом внутрішньош-

кірного введення здоровому реципієнту сироватки, отриманої від хворого

алергією. У подальшому через 48 годин проводиться введення дози алергену.

Сьогодні реакція Праустниця-Кюстнера є забороненою у зв'язку з ризиком пе-

ренесення інфекційних збудників реципієнту.

Імунологічні критерії. Одним з найважливіших імунологічних тестів, які

використовуються для діагностики атопії, є визначення рівня загального IgE.

Цей метод дозволяє виявити групу ризику виникнення алергійного захворю-

вання або підтвердити діагноз алергії. Важливим критерієм також є співвідно-

шення рівня загального і специфічного IgE.

Допоміжне значення мають тести І і II рівня, які дозволяють оцінити стан

клітинного імунітету. Як указувалося раніше, алергія є імунодефіцитним за-

хворюванням, тому при алергійній патології може відзначатися істотне зни­ження кількості Т-лімфоцитів у периферійній крові (переважно за рахунок

субпопуляції супресорних клітин), а іноді має місце зниження кількості В-лім-

фоцитів. Крім кількісних показників, важливо визначати функціональну ак-

тивність лімфоцитів (шляхом РБТЛ). При алергійній патології функціональна

активність Т-лімфоцитів також може бути зниженою (таблиця 35).

Таблиця 35.

Порушення активності лімфоцитів при атопії

§7. Коротка характеристика основних нозологічних

форм атопічної патології

Необхідно зупинитися окремо на питаннях патогенезу найбільш пошире-

них атопічних захворювань.

Бронхіальна астма. Це захворювання характеризується рецидивною об-

струкцією бронхів, пов'язаною з розвитком алергійного запалення слизової

оболонки дихальних шляхів. Бронхообструкцію безпосередньо викликають

три фактори: бронхоспазм, набряк стінок бронхів і гіпердискринія (підвище-

ний синтез бронхіального секрету з порушеним складом).

Близько 3-10 % населення земної кулі страждає бронхіальною астмою.

Розрізняють атопічну, інфекційно-залежну і змішану форми бронхіальної

астми. Патогенез бронхіальної астми складний і включає як імунологічні (ре-

акції I-IV типів), так і неімунологічні механізми. Залежно від форми бронхі-

альної астми переважають різні типи реакцій або їх комбінації.

У дітей переважає атопічна форма хвороби, патогенетичну основу якої

складають IgE-опосередковані алергійні реакції. Найчастішими причинно

значимими алергенами є алергени домашнього пилу, який містить антигени

дерматофігоїдних кліщів, і алергени домашніх тварин. При впливі алергенних

стимулів у бронхах розвивається гостра алергійна реакція, яка перебігає за І

типом і проявляється синдромом бронхіальної обструкції. Пізня фаза алергій-

ної реакції розвивається через 4—6 годин і характеризується прогресуванням

запалення, гіперреактивності й обструкції бронхів.

При інфекційно-залежній формі хвороби розвиваються реакції гіперчут-

ливості уповільненого типу на бактеріальні алергени. У таких хворих бронхо-

обструкція виникає в період інфекційного захворювання. При алергологічно-

му обстеженні (шкірні проби з неінфекційними алергенами), визначенні рівня

загального і специфічного IgE отримують негативні результати (на відміну від

атопічної форми хвороби).

Існує також псевдоалергійна бронхіальна астма. Одна з найбільш ви-

вчених її форм - аспіринова бронхіальна астма, яка перебігає за механізмом,

пов'язаним з порушенням метаболізму арахідонової кислоти (схема 9).

Для адекватної терапії бронхіальної астми необхідне встановлення причи-

нових алергенів, визначення форми і ступеня тяжкості захворювання. Критерії

диференційної діагностики атопічної і неатопічної бронхіальної астми наведе-

ні в таблиці 36.

Таблиця 36.

Критерії диференційної діагностики атопічної і неатопічної

бронхіальної астми

Кропивниця. Серед алергійних захворювань кропивниця займає друге

місце за частотою (після бронхіальної астми). Характеризується раптовим ви-

никненням розповсюджених шкірних висипань у вигляді сверблячих пухирів.

Головну роль у розвитку алергійної кропивниці відіграє IgE-залежний меха-

нізм, однак захворювання може реалізовуватися і за цитотоксичним (при пере-

ливанні крові) або імунокомплексним типом (при введенні антитоксичних си-

роваток). Слід зазначити, що досить часто зустрічається псевдоатопічна кро-

пивниця, при якій вивільнення медіаторів патохімічної стадії не пов'язане з

імунологічними механізмами. При цьому кропивниця із частими рецидивами,

як правило, є псевдоатопічною. Критерії диференційної діагностики атопічної

і псевдоатопічної кропивниці розглянуті в таблиці 37.

Таблиця 37.

Критерії диференційної діагностики атопічної і

псевдоатопічної кропивниці

Набряк Квінке. Це захворювання є однією з форм кропивниці і, отже,

може бути атопічним і псевдоатопічним за природою. Патогенез набряку

Квінке аналогічний такому у кропивниці. Найбільш характерною локалізаці-

єю набряку є обличчя, шия, верхня частина грудної клітки. Особливу небезпе-

ку становить набряк Квінке в ділянці гортані, оскільки він може призвести до

асфіксії. Псевдоатопічний набряк - так званий спадковий ангіоневротичний

набряк (САН) - розвивається за механізмом, пов'язаним з гіперактивацією

комплементу в умовах дефіциту С1-інгібітора. Тактика при САО істотно від-

різняється від лікування інших форм набряку Квінке, що пояснює необхідність

проведення диференційної діагностики цих захворювань (таблиця 38).

Поліноз. Цим терміном позначають групу алергійних захворювань, об'єд-

наних за етіологічною ознакою - вони викликаються пилком рослин. Основу

патогенезу складає гіперпродукція специфічних IgE у відповідь на вплив пил-

кових алергенів. Важливу роль відіграють конституціональні порушення фізі-

ологічних бар'єрів: дефіцит секреторного IgA, зниження мукоциліарного клі-

ренсу, порушення функцій макрофагів і нейтрофільних гранулоцитів. Основні

нозологічні форми полінозу наступні: кон'юнктивіт, кератит, увеїт, риніт, си-

нуїт, ларингіт, бронхіт, трахеїт.

Атопічний дерматит. Це один з найчастіших проявів атопічної патоло-

гії в дитячому віці. Клінічно атопічний дерматит проявляється рецидивною

сверблячою шкірною висипкою папульозного, везикульозного або еритематоз-

ного характеру. В основі розвитку захворювання можуть лежати як специфічні

(IgE-залежні), так і неспецифічні (псевдоатопічні) механізми. У першому ви-

падку має місце чіткий зв'язок загострення захворювання з дією конкретного

провокувального фактора. Такими факторами можуть бути харчові алергени

(коров'яче молоко, яйця, бульйони, цитрусові, шоколад), інгалянти (запахи

різних продуктів, засобів побутової хімії і косметики), зовнішні подразники

фізичного або біологічного характеру, негативні емоції. Якщо харчові алерге-

ни найбільш актуальні у дітей першого років життя, то інші фактори виступа-

ють у ролі провокаторів захворювання у дітей середнього і старшого віку. Слід

зазначити, що при істинній атопії є тільки один або, принаймні, дуже обмеже-

на кількість провокувальних факторів, оскільки IgE-залежний механізм є ви-

сокоспецифічним процесом. У той же час при псевдоатопії шкірні висипання

можуть з'являтися у відповідь на дію безлічі різноманітних факторів.

Анафілактичний шок. Це невідкладний стан, безпосередньою причи-