в історичному аспекті 15 страница

відповідні антигени, однак позбавлені здатності активувати фактори приро-

дженого імунітету (не наділені функцією опсонінів). Наявність таких антитіл

значним чином утруднює здійснення ефективної імунної відповіді у зв'язку

з блокадою фази розпізнавання, оскільки вони екранують антигенні детер-

мінанти трансплантату від агресивних факторів. Внаслідок цього наявність

холодових передіснуючих антитіл є сприятливим прогностичним фактором

при трансплантації.

Паралельно досліджують наявність так званих антиендотеліальних анти-

тіл, а також проводять імунограму для інтегральної оцінки імунного статусу

реципієнта. При інтерпретації імунограми важливу роль відводять оцінці по-

казників клітинного імунітету (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺ Т-лімфоцити, ІЛ-2) оскільки

саме клітинні механізми є провідними у реакціях відторгнення трансплантату.

Особливу увагу під час спостереження за хворим приділяють імунорегуля-

торному індексу - співвідношенню між рівнями Т-хелперів і цитотоксичних

Т-клітин. Згідно з чисельними клінічними спостереженнями ризик відторгнен-

ня найнижчий, коли значення імунорегуляторного індексу близьке до одиниці.

У разі збільшення значення імунорегуляторного індексу (підвищення рівня

Т-хелперів), ризик відторгнення пересадженого органу зростає, що свідчить

про необхідність посилення цитостатичної терапії (див. нижче).

Лікування і профілактика відторгнення трансплантату полягає у застосу-

ванні цитостатиків (азатіоприну, сандімуну) і кортикостероїдів. Недоліками та-

кого підходу є висока токсичність і формування вторинної імунної недостатнос-

ті, яка іноді призводить до розвитку тяжких інфекційних ускладнень. Можливе

застосування антитимоцитарного глобуліну, який містить антитіла до Т-лімфо-

цитів, і препарату ОКТ-3 (моноклональні антитіла до CD3 молекули Т-клітин).

Резюме. Не існує певних специфічних механізмів трансплантаційного

імунітету, оскільки пересаджування органів і тканин у природних умовах не-

можливе. Основна проблема трансплантаційного імунітету (і перевага для клі-

ніцистів) полягає у відносно низькому представництві механізмів природже-

ної резистентності в зв'язку з неможливістю їх прямої активації, оскільки ало-

генний трансплантат позбавлений патогензв'язаних молекулярних шаблонів і

опсонінів (за винятком випадків наявності передіснуючих антитіл).

Основні ефекторні механізми трансплантаційного імунітету наведені в

табл. 12.

Таблиця 12.

Ефекторні механізми трансплантаційного імунітету

• пряма дія природних кіл єрів;

• пряма дія цитотоксичних Т-лімфоцитів;

• пряма дія цитокінів Т-хелперів 1 типу;

• комплемент-опосередкована цитотоксичність;

• антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність (армовані

макрофаги, природні кілери);

• фагоцитоз клітин-мішеней, навантажених антитілами й іншими опсоні-

нами (наприклад, СЗЬ).

§9. Імунна пам'ять

Імунна система володіє двома справді унікальними властивостями: специ-

фічним розпізнаванням і імунною пам'яттю. Під останньою розуміють здат-

ність розвивати якісно і кількісно ефективнішу імунну відповідь при повтор-

ному контакті з патогеном.

Імунна пам'ять проявляється наступними ознаками:

1. Більш ранньою імунною відповіддю на повторне введення антигену (скоро-

чення латентного періоду на 2-3 дні).

2. Зменшенням дози антигену, необхідної для досягнення оптимальної імун-

ної відповіді.

3. Збільшенням сили і тривалості імунної відповіді за рахунок інтенсивнішої

продукції цитокінів (Th 1 або Th 2 профілю залежно від природи патогену).

4. Посиленням утворення антитіл за рахунок формування більшої кількості

плазматичних клітин і Т-хелперів 2 типу.

5. Підвищенням специфічності синтезованих антитіл за рахунок початкової

продукції IgG.

6. Посиленням клітинних імунних реакцій за рахунок інтенсивнішого утво-

рення цитотоксичних Т-лімфоцитів і Т-хелперів 1 типу.

7. Підвищенням специфічності розпізнавання імуногенних пептидів Т-лімфо-

цитами за рахунок збільшення афінності їх антигенспецифічних рецепторів.

Слід зазначити, що неможливість формування імунної пам'яті є одним з

характерних симптомів імунодефіцитних захворювань.

Незважаючи на досягнення молекулярної біології і генетики, на сьогод-

ні залишаються до кінця не вивченими тонкі механізми формування імунної

пам'яті. Традиційно вважається, що морфологічним носієм пам'яті в імунній

системі є спеціалізовані Т- і В-лімфоцити (так звані клітини пам'яті). Це пул

лімфоцитів, стійких до апоптозу. Як відомо, при згортанні первинної імунної

реакції на патоген відбувається масова загибель антигенспецифічних лімфоци-

тів за механізмом апоптозу. Причиною цього є зняття протективного тла (анти-

генна презентація, вплив адгезійніих молекул, костимуляторів, цитокінів), що

захищає активовані імунокомпетентні клітини від запрограмованої загибелі.

При цьому в популяції лімфоцитів завжди присутня невелика кількість анти-

генспецифічних клітин, стійких до апоптозу. Саме вони і є джерелом клітин

пам'яті. У клітинах пам'яті, на відміну від інших лімфоцитів, міститься біль-

ше інгібітора апоптозу Вс1-2, що і пояснює їх апоптозорезистентність, а також

підвищена експресія антигенів головного комплексу гістосумісності II класу.

Клітини пам'яті перебувають у С,-фазі клітинного циклу, тобто вони вийшли

зі стадії спокою (Gg-фази) і готові до швидкого перетворення на ефекторні клі-

тини при черговому надходженні антигену.

В основному клітини пам'яті перебувають в імунних органах у стані сво-

єрідної бездіяльності, однак час від часу (за неясними механізмами) вони за-

лишають місце своєї звичайної дислокації і рециркулюють у кровоносній і

лімфатичній системах. При цьому вони здійснюють своєрідне "патрулюван-

ня" периферійних тканин, забезпечуючи ендогенний нагляд і захист організму

від повторного мікробного вторгнення. Рециркуляція клітин пам'яті через лім-

фатичну систему істотно посилюється при місцевому проникненні антигену і

розвитку запальної реакції.

Завдяки останнім відкриттям склалася думка, що одне тільки формуван-

ня клітин пам'яті є недостатнім чинником для розвитку повноцінної імунної

пам'яті. Дослідників завжди хвилювало питання про те, яким чином клітинам

пам'яті вдається вижити протягом тривалого періоду. Нагадаємо, що імунна

пам'ять проти деяких інфекційних агентів (збудників кору, краснухи, епіде-

мічного паротиту й ін.) зберігається довічно. Останнім часом було встановле-

но, що антигени збудників, з якими зустрічався макроорганізм протягом свого

існування, можуть довгостроково зберігатися в практично незміненому вигля-

ді. Факт постійного контакту клітин пам'яті зі специфічним антигеном може

пояснити їхнє тривале існування і резистентність до проапоптозних сигналів.

Де ж зберігаються антигени збудника? Відомо, що фолікулярні дендритні

клітини лімфатичних вузлів здатні фіксувати на своїй поверхні імунні комплек-

си за рахунок утворення неспецифічних зв'язків (через Fc- і СЗЬ-рецептори).

При цьому інтерналізації зазначених комплексів не відбувається. Раніше вва-

жали, що цей механізм необхідний тільки для забезпечення дозрівання афін-

ності імуноглобулінових рецепторів В-лімфоцитів. Як відомо, імуноглобулі-

нові рецептори розпізнають антиген у натуральному вигляді, з чим і пов'язана

відсутність фази поглинання фіксованих комплексів. Останнім часом установ-

лено, що дендритні клітини здатні утримувати імунні комплекси протягом три-

валого терміну після закінчення імунної відповіді, що може бути основою для

формування імунної пам'яті. Недоліком цієї гіпотези є факт неспецифічного

зв'язування антигену, що не пояснює селективність імунної пам'яті (пам'ять

розвивається тільки на окремі антигени збудника, а не на будь-які його анти-

генні субстанції).

Відповідно до іншої гіпотези, збереження антигенів можливе шляхом їх

зв'язування з молекулами гістосумісності І і II класу на антигенпрезентуючих

клітинах. При цьому передбачається як прямий, так і непрямий (після про-

цесингу) механізм зв'язування антигену із зазначеними поверхневими струк-

турами, а самі молекули гістосумісності розглядаються як специфічні рецеп-

тори. З огляду на різноманітність молекул гістосумісності II класу і їх інди-

відуальний набір у кожної людини, запропонована гіпотеза цілком пояснює

як селективність імунної пам яті, так і відмінності в п тривалості у різних

організмів. Здатність рецепторів головного комплексу гістосумісності II класу

прямо зв'язувати антигени доведена у численних дослідженнях.

Імовірніше за все, дослідження найближчих років дозволять пролити світло

на тонкі механізми формування центральної та периферійної імунної пам'яті.

§10. Імуно-нейро-ендокринна регуляція

функцій організму

Побутує хибна думка, що імунна система призначена насамперед для

боротьби з мікробним вторгненням. Насправді імунна система відповідає за

підтримання гомеостазу, а саме - стабільності антигенного складу організму.

Для виконання цієї функції імунокомпетентні клітини здійснюють постійний

контроль власного антигенного спектру. Доказом цього є наступний факт - ті

лімфоцити, які не можуть розпізнавати власні антигени, а, значить, не здатні

брати участь у підтриманні антигенного гомеостазу, знищуються ще в періоді

дозрівання в тимусі (див. "Імунна толерантність"). При змінах звичного скла-

ду антигенів вмикаються імунні реакції, що відновлюють його. Тому імунна

система сприймає інфекцію не тільки як вторгнення патологічного агенту, що

здатен призвести до пошкодження, а як зміну унікального антигенного балан-

су організму, який має бути відновленим. Такий принцип функціонування до-

зволяє розглядати імунну систему як регуляторну систему організму і зближує

її з іншими регуляторними системами - нервовою і ендокринною.

Протягом останніх десятиліть накопичено величезний фактичний матеріал

щодо існування в організмі інтегральної регуляторної системи - імуно-нейро-

ендокринної. Імунна система, подібно до нервової і ендокринної, здатна отри-

мувати інформацію про зміну показників гомеостазу (антигенного складу),

фіксувати та клонувати інформацію про антиген посередництвом активації та

проліферації імунокомпетентних клітин. Зберігається інформація про антиген

у клітинах пам'яті - спеціальних Т- і В-лімфоцитах. Таким чином, носіями

інформації і клітинами пам'яті в імунній системі є Т- і В-лімфоцити. У той же

час носіями інформації неврологічної функції і клітинами пам'яті, як відомо,

є нейрони.

Імунна система розпізнає антигенний сигнал і за допомогою цитокінів че-

рез кровоток передає інформацію до центральної нервової системи, яка пере-

робляє її, а потім за допомогою нервових імпульсів та нейропептидів здійснює

передачу інформації до органів і систем, в тому числі і до імунної системи.

Отже, медіаторами імунної системи є цитокіни, ендокринної - гормони, а

нервової - нейромедіатори (наприклад, ацетилхолін, адреналін). Раніше вва­

жали, що зазначені медіатори працюють тільки в межах своєї системи. Однак

виявилося, що імунні клітини чутливі не лише до цитокінових впливів, а й

до гормонів та нейромедіаторів, до яких вони містять достатню кількість спе-

цифічних рецепторів. У той же час нервові і ендокринні клітини чутливі до

цитокінів, що продукуються лімфоцитами. Так, фактор некрозу пухлини а діє

на рецепторний апарат терморегуляторного центру головного мозку, обумов-

люючи розвиток гіпертермії. Більше того, встановлено, що імунокомпетентні

клітини синтезують ті самі гормони та нейромедіатори, що й ендокринні та

нервові клітини, і їх посередництвом впливають на інші клітини, здійснюючи

регуляторну функцію. Разом з тим, певні цитокіни мають функцію гормонів

(зокрема, міграцію інгібуючий фактор - МІФ), а деякі гормони (наприклад,

окситоцин і вазопресин) - функцію цитокінів. Отже, між імунною, нервовою

і ендокринною системами існує надзвичайно тісний функціональний зв'язок.

Тому неможливо навіть уявити, щоб активація однієї з систем не призводила

до суттєвих зрушень в інших. Саме у зв'язку з цим все частіше мова йде про

єдину імуно-нейро-ендокринну регуляторну систему організму.

Імунна відповідь - високоспецифічний процес, однак її інтенсивність

регулюється нейрогуморальними факторами. Центрально обумовлені зміни

інтенсивності імунних реакцій забезпечуються посередництвом впливу па-

расимпатичної та симпатичної вегетативної нервової системи. Ця регуляція

здійснюється посередництвом нейромедіаторів, що вивільняються з нервових

закінчень імунних органів. Вивільнені медіатори (норадреналін, ацетилхолін)

взаємодіють зі специфічними рецепторами, що містяться на поверхні імуно-

компетентних клітин. В результаті такої взаємодії відбувається зміна конфор-

мації рецептора, що обумовлює відкриття мембранних кальцієвих каналів.

Катіони кальцію, що надходять до клітини, зв'язуються з білком кальмодулі-

ном, що викликає активацію вбудованих у мембрану ферментів - аденілат-

циклази або гуанілатциклази. Принцип роботи обох ферментів однаковий,

але вони відрізняються за субстратом, на який діють. Так, аденілатциклаза

впливає на аденозинмонофосфат, що міститься у цитоплазмі і є похідним аде-

нозиндифосфату. Якщо аденозиндифосфат використовується в якості джерела

енергії, його єдиний макроергічний зв'язок між залишками фосфорної кисло-

ти розривається і утворюється аденозинмонофосфат, що не містить жодного

макроергічного зв'язка, а тому позбавлений енергетичної цінності. Проте під

впливом активованої аденілатциклази така молекула перетворюється на по-

тужний регулятор клітинного метаболізму - так званий вторинний месенджер

(передатчик), що є посередником між нейромедіатором (первинним месендже-

ром) та цитоплазматичними ферментативними системами. Зокрема, аденілат-

циклаза забезпечує утворення складноефірного зв'язка між кінцями молекули

субстрата, що формує кільцеву структуру - циклічний аденозинмонофосфат

(цАМФ), який і виконує функцію вторинного месенджера. Встановлено, що

активація аденілатциклази та утворення цАМФ викликає пригнічення об-

мінних процесів у лімфоцитах, а, значить, обумовлює супресію їх функції.

Інший мембранний фермент, гуанілатциклаза, також формує складноефірний

зв'язок між кінцями молекули субстрату, але впливає на гуанозинмонофос-

фат. Утворений циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) стимулює фермен-

тативні процеси, активуючи лімфоцити. Отже, ті речовини, що зумовлюють

накопичення цГМФ в лімфоцитах, сприяють їх активації, а ті, що індукують

утворення цАМФ, - справляють супресивний ефект.

Однак останнім часом установлено, що один і той самий нейромедіатор

може чинити принципово різний вплив на лімфоцити. У зв'язку з цим вважа-

ють, що спрямованість впливу визначається не тільки природою нейромедіа-

тора, але й вихідним станом імунокомпетентних клітин (цитокіновий профіль,

дія мітогенів, стимуляція з боку антигенпрезентуючих клітин). Так, медіатори

симпатичних нервових закінчень (катехоламіни) чинять здебільшого пригні-

чуючий вплив на проліферацію Т-хелперів, прискорюють диференціювання

Т-клітин із супресорною активністю. Інгібування Т-клітинної ланки призво-

дить до зниження інтенсивності антитілогенезу, оскільки В-лімфоцити не

отримують належного другого сигналу від Т-хелперів. Ацетилхолін, що ви-

вільняється із парасимпатичних нервових закінчень, частіше виконує роль

стимулятора імунної відповіді, оскільки здатен підвищувати продукцію гам-

ма-інтерферону та інтерлейкіну 1, які стимулюють функцію антигенпрезенту-

ючих клітин та Т-лімфоцитів. Пептиди периферичної нервової системи - суб-

станція Р та соматостатин - також беруть участь у регуляції імунологічних

функцій. Виявлено модулюючий вплив наведених речовин на реакції гіпер-

чутливості негайного типу за рахунок впливу на ефективність дегрануляції

опасистих клітин та базофілів крові. Окрім того, їх фізіологічні концентрації

посилюють синтез гістаміну опасистими клітинами. Субстанція Р стимулює

фагоцитоз, а також посилює проліферацію Т-лімфоцитів, тому нервові волок-

на, що містять речовину Р, утворюють надзвичайно тісні контакти з Т-лімфо-

цитами імунних органів. У той же час соматостатин пригнічує поділ Т-клітин.

Ендогенні опіати (ендорфіни, енкефаліни) мають широкий спектр імуномо-

дулюючих впливів - потенціюють хемотаксис моноцитів, поліморфноядерних

лейкоцитів і Т-клітин, беруть участь у регуляції синтезу супероксидних ані-

онів макрофагами, здійснюють модулюючий вплив на активність цитотоксич-

них Т-лімфоцитів та природних кілерів. Можливо, саме тому позитивні емоції

сприяють поліпшенню функції імунної системи.

Крім нервових закінчень, в лімфоїдних органах містяться численні регуля-

торні клітини, що належать до так званої APUD-системи. Це система спеціа-

лізованих клітин, що містяться практично в усіх життєво важливих органах,

забезпечуючи тонку регуляцію їх функцій за рахунок синтезу біогенних амінів

та пептидних гормонів. Іноді APUD-систему називають дифузною ендокрин-

ною системою, оскільки апудоцити розташовані поодинці, не утворюючи ха-

рактерних скупчень (як, наприклад, острівці Лангерганса) і не формуючи ці-

лісних органів. Спектр синтезованих апудоцитами імунних органів біологічно

активних речовин такий:

а) тимус - серотонін, мелатонін, катехоламіни;

б) кістковий мозок - серотонін, мелатонін, соматотропний гормон;

в) селезінка - гістамін, серотонін;

г) лімфатичні вузли - гістамін.

Посередництвом синтезованих продуктів апудоцити впливають на розгор-

тання імунних реакцій. Новий підхід до оцінки ролі апудоцитів в імунній сис-

темі пов'язаний з більш глибоким вивченням секреторної активності клітин в

органах імунної системи. Йдеться про природні кілери (ПК), що за морфо-

логічними характеристиками відносяться до великих гранулярних лімфоцитів

(як відомо, класичні лімфоцити є агранулоцитами). Природні кілери здатні чи-

нити цитотоксичний ефект на клітини з порушеною експресією молекул гісто-

сумісності І класу, що зазвичай трапляється при їх пухлинній трансформації

або вірусному ураженні. Досі остаточно не з'ясовано призначення гранул, що

містяться в цитоплазмі цих клітин. Численні електронномікроскопічні дослі-

дження вказують на певну аналогію між гранулярними структурами природ-

них кілерів та секреторним апаратом апудоцитів. Зокрема, у складі гранул ПК

виявлені біогенні аміни. Можна припустити, що протипухлинний ефект таких

клітин не обмежується прямою цитотоксичною дією, а й супроводжується їх

дегрануляцією з вивільненням біогенних амінів, що здатні здійснювати вира-

жений супресивний ефект на клітинну проліферацію і ріст пухлини. Таким

чином, цитотоксичний вплив ПК на окремі клітини переростає в антипроліфе-

ративну дію на пухлину в цілому.

Гормони ендокринних залоз при надходженні у кров здатні чинити вира-

жений вплив на імунну систему. Суттєва роль гіпофізарних гормонів у розви-

тку імунних реакцій на сьогодні не викликає сумніву. Так, адренокортико-

тропний гормон (АКТГ) пригнічує синтез антитіл, але стимулює проліфера-

цію та диференціацію В-лімфоцитів. Тиреотропний гормон у фізіологічних

концентраціях посилює антитілопродукцію, тому щодо даного ефекту є ан-

тагоністом АКТГ. Для реалізації цього ефекту in vitro потрібна наявність Т-

лімфоцитів в культурі клітин, тому вважають, що посилення антитілогенезу

відбувається посередництвом стимуляції Т-клітин. Соматотропний гормон

стимулює поділ та диференціацію цитотоксичних Т-лімфоцитів. Окситоцин

та вазопресин здатні виконувати функцію інтерлейкіну 2 - цитокіну, що син-

тезується активованими Т-хелперами і слугує для них фактором росту. Гормон

епіфізу мелатонін стимулює функцію антитілопродукуючих клітин. Тому при

нестачі світла (наприклад, проживання в умовах полярної ночі) спостерігаєть-

ся пригнічення імунітету, насамперед антитілогенезу. Подібний ефект дає за-

стосування Р-блокаторів (наприклад, пропранололу), які також пригнічують

функцію епіфізу. Фармакологічні дози естрогенів та андрогенів викликають

зменшення маси тимуса, зниження активності імунокомпетентних клітин,

пригнічують гуморальні та клітинні імунні реакції. Прогестерон виявляє ан-

тиглюкокортикоїдний ефект, порушуючи зв'язування глюкокортикоїдів зі спе-

цифічними рецепторами в цитоплазмі, попереджуючи реалізацію їх ефекту на

імунокомпетентні клітини. Гормони щитовидної залози (тироксин, трийодти-

ронін) посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, а також здійснюють

стимулюючий вплив на цитотоксичні Т-лімфоцити. Паратиреощний гормон

пригнічує проліферацію дозріваючих Т-клітин у тимусі. Інсулін не впливає

на імунні клітини за відсутності достатньої антигенної стимуляції. Справа в

тому, що лімфоцити в стані спокою не мають рецепторів до інсуліну. Але при

антигенній стимуляції зазначені рецептори з'являються, що дозволяє гормо-

ну здійснювати виражений стимулюючий вплив на імунні реакції, оскільки

він сприяє надходженню глюкози до імунокомпетентних клітин. Як відомо,

для задоволення енергетичних потреб лімфоцити використовують виключно

цей субстрат. Недостатнє надходження глюкози до імунокомпетентних клі-

тин є однією з причин зниження опірності до інфекцій при цукровому діабеті.

Також інсулін потенціює вплив соматотропіну на імунокомпетентні клітини.

Глюкокортикощи (ГК) в великих дозах (стрес, терапевтичні впливи) виявля-

ють відчутну протизапальну, імуносупресорну та антиалергічну дію. Проте в

фізіологічних концентраціях ГК є більше імуномодуляторами, аніж імуносу-

пресорами. Так, ці гормони здатні активувати не тільки викликану присутніс-

тю антигена, але й спонтанну продукцію імуноглобулінів. Важливим момен-

том дії великих доз глюкокортикоїдів є їх здатність здійснювати гальмівний

вплив на процеси проліферації імунокомпетентних клітин, а також викликати

апоптоз Т-лімфоцитів. Встановлено, що за умови стресу різко збіднюється клі-

тинний вміст тимусу. Однак певна кількість Т-лімфоцитів завжди залишається.

Це клітини з дефектними рецепторами до глюкокортикоїдів, які присутні в по-

пуляції Т-лімфоцитів у невеликій кількості. Можливо, саме з активацією таких

аутореактивних клітин і пов'язані деякі випадки стероїдорезистентності при

лікуванні аутоімунних захворювань. Негативний вплив ГК на проліферативні

процеси обумовлений в першу чергу пригніченням синтезу інтерлейкінів 1 та

2. Відомо, що інтерлейкін ір, що продукується активованими макрофагами,

є фактором, що індукує синтез Т-хелперами інтерлейкіну 2, необхідного для

процесів клітинної проліферації. Крім цього, глюкокортикоїди здатні пригні-

чувати синтез цілої низки прозапальних факторів - ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-8,

ІЛ-11, фактора некрозу пухлини а та деяких інших. Слід зазначити, що цей

ефект відміняється міграцію інгібуючим фактором (МІФ), мова про який піде

нижче. Разом з тим, глюкокортикоїди здатні пригнічувати вивільнення МІФ

Т-лімфоцитами, тому взаємовідношення у системі МІФ - глюкокортикоїди за-

лежить від співвідношень концентрацій даних речовин. Подібно до цього, ви-

сокі концентрації ІЛ-ір і ІЛ-2 здатні попереджувати антипроліферативну дію

глюкокортикоїдів, тому є можливість застосування препаратів цих цитокінів

для усунення ефектів передозування екзогенних глюкокортикоїдів та проявів

гіперкортицизму. Досить корисною є здатність глюкокортикоїдів стимулюва-

ти мієлопоез та викликати нейтрофільоз. Тому ГК можна застосовувати при

апластичних станах і агранулоцитозі.

Як вже згадувалося, лімфоцити можуть самостійно синтезувати гормони.

Отже, імунокомпетентні клітини можна розглядати як ендокринні мікрозалози,

до того ж - з полігландулярною активністю. Доведена можливість синтезу лім-

фоцитами тиротропного і адренокортикотропного гормону, катехоламінів. Також

лейкоцити синтезують нейромедіатори і нейропептиди - субстанцію Р (еозино-

філи), соматостатин (базофіли), адреналін, ендогенні опіати. Навряд чи синтезо-

вані лімфоцитами біологічно активні речовини створюють високі концентрації

в крові, але є підстави стверджувати про їх відчутний місцевий ефект.

Останнім часом знову привернута увага до міграції інгібуючого фактора

(МІФ), що поєднує в собі функції цитокіну, гормону та ферменту. Це ще раз

підкреслює функціональну єдність імунної і ендокринної систем. МІФ може

синтезуватись як клітинами, задіяними в імунній відповіді (макрофагами, і

Т-лімфоцитами), так і кортикотропними клітинами передньої частки гіпофі-

зу. В першому випадку МІФ діє місцево, в другому - вивільняється в кров і

спричиняє системний вплив. Як цитокін він пригнічує міграцію макрофагів з

вогнища запалення та посилює їх фагоцитарну активність, а також обумовлює

розгортання реакцій антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитоток-

сич-ності, при яких макрофаги здійснюють знешкодження внутрішньо-клітин-

них паразитів. МІФ стимулює синтез макрофагами ФНП-а та вивільнення N0,

які і обумовлюють цитотоксичний ефект. З огляду на такі властивості даному

цитокіну надають головну роль в реакціях гіперчутливості сповільненого типу,

морфологічним субстратом яких є утворення в осередку перебування патогену

гранульом. Отже, дія МІФ спрямована передовсім на макрофаги. Основними

продуцентами цитокіну є активовані Т-клітини, що залучають макрофаги до

знешкодження патогену, та власне макрофаги, що активують подібні клітини,

збільшуючи пул фагоцитів в осередку запалення.

Іншою надзвичайно важливою активністю МІФ є його здатність відміня-

ти імуносупресію та протизапальний ефект глюкокортикоїдів. На інші ефекти

стероїдних гормонів МІФ не діє. Як прозапальний цитокін МІФ стимулює ви­вільнення ФНП-а, ІЛ-1Р, ІЛ-6, ІЛ-8, що обумовлено відміною стероїд-опосе-

редкованої супресії їх синтезу.

Не викликає сумнівів, що будь-яке інфекційне захворювання є стресовим

фактором для організму, а тому супроводжується підвищеним надходженням

у кров глюкокортикоїдів, які в високих концентраціях чинять потужний про-

тизапальний та імуносупресивний ефект. Виникає цілком логічне запитання:

яким чином може реалізовуватись ефективна імунна відповідь, якщо в будь-

якому разі вона розгортається за високого вмісту глюкокортикоїдів? Справа в

тому, що активовані Т-лімфоцити продукують у навколишню тканинну рідину

МІФ, який і відміняє протизапальний та імуносупресивний ефекти глюкокор-

тикоїдів у місці запалення (рис. 23). Інші ефекти глюкокортикоїдів, на які МІФ

не діє, виявляються корисними для розгортання імунної відповіді, оскільки

забезпечують економну мобілізацію ресурсів (гіперглікемія, глюконеогенез,

гіперліпідемія) для покриття енергетичних потреб, які значно зростають при

реалізації імунної відповіді. Разом з цим встановлено, що МІФ секретуєть-

ліпополісахаридів і здійснює системний антиглюкокортикоїдний вплив, вико-

нуючи функцію гормону. Інтенсивність запалення буде залежати від балансу