в історичному аспекті 13 страница

у зниженні темпу їх проліферації. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) інфікує

Т-хелпери (CD4⁺ Т-лімфоцити), а вірус Епштейна - Барр (ЕБВ) - В-лімфоци-

ти. ВІЛ і цитомегаловірус (ЦМВ) здатні персистувати в макрофагах.

6. Роль вірусіндукованого цитокінного дисбалансу у розвитку і

прогресуванні вірусної інфекції

ЦИТОКІНИ, що продукуються Т-хелперами першого типу (ІФН-у й ІЛ-2),

посилюють реакції клітинного імунітету, які призводять до формування клону

антигенспецифічних цитотоксичних Т-лімфоцитів - найбільш ефективного за-

собу боротьби з вірусами. Деякі вірусні гени, маючи схожість з генами орга-

нізму-хазяїна, полегшують умови реплікації вірусу. Ці гени кодують білки, які

віруси використовують для протидії імунним реакціям організму.

Варіанти протидії імунній системі з боку вірусів:

1. Синтез цитокіноподібних молекул, що порушують ефективний цитокі-

новий баланс при імунній відповіді:

• ЕБВ кодує білок, аналогічний клітинному цитокіну ІЛ-10. Цей цитокін при-

гнічує активність клітинних реакцій, оскільки є негативним регулятором

ІЛ-12. Кінцевий ефект ІЛ-10 полягає у посиленні проліферації В-лімфоци-

тів. Вірусний ІЛ-10 у 100 разів активніший за клітинний аналог.

• Віруси герпесу VIII типу містять гени білків, що аналогічні хемокінам і

людському ІЛ-6, який відіграє роль інтерферон-регулюючого фактору;

• ЦМВ кодує амінокислотну послідовність, гомологічну хемокінам р-класу

(С-С).

2. Кодування розчинного рецептора, гомологічного клітинним цитокіно-

вим рецепторам (псевдорецептора). При цьому значна частина цитокінів ви-

користовується на взаємодію з псевдорецепторами._

• у-група вірусів герпесу продукує рецептор до ІФН;

• вірус віспи кодує рецептор до ІФН а/р ;

• в геномі ЦМВ закодовано три гомологи рецепторів цитокінів;

• вірус герпесу 8 типу має ген, продукт якого тропний до ІЛ-8.

3. Кодування білків, які інгібують цитокіни:

• Аденовіруси мають чотири гени, в яких закодовано антагоністичний ефект

дії фактору некрозу пухлини альфа (ФНП-а). Крім того, ці віруси містять

РНК-гени, продукти яких блокують противірусну дію ІФН.

• Вірус кору зв 'язується із CD46, блокуючи продукцію моноцитами ІЛ-12, що

може призвести до генералізованої імуносупресії.

• Вірус простого герпесу порушує процес презентації антигену молекулами

HLA І класу.

• Вірус ЦМВ має ген, гомологічний антигенам HLA І класу. При цьому ура-

жена клітина не розпізнається ПК, які в нормі викликають лізис клітин, що

на своїй поверхні не містять молекул гістосумісності І класу.

Цитокіни та ВІЛ-інфекція. На початковій стадії ВІЛ-інфекції відбуваєть-

ся порушення нормального балансу цитокінів. У ВІЛ-інфікованих в асимптом­ний період хвороби відмічаються своєрідні зміни в цитокіновому балансі, а

саме - перехід на переважну продукцію цитокінів Th 2-профілю замість Th

1. Таким чином, рівень Th 2 цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-10) підвищується,

а вміст Th 1 (ІФН-у, ІЛ-2, лімфотоксин) відповідно знижується. Ці зрушен-

ня в синтезі цитокінів обумовлюють такі прояви ВІЛ-інфекції як лімфоцитоз,

неврологічні ураження, загальне виснаження і сприяють проникненню ВІЛ в

CD4⁺ Т-лімфоцити та клітини лімфовузлів, що призводить до прогресування

імуносупресії та розвитку опортуністичних інфекцій.

7. Імунопатологія при вірусних інфекціях

Серед імунопатологічних зрушень, які мають місце при вірусній інфекції,

слід виділити імунокомплексні та аутоімунні реакції, а також хронізацію ін-

фекції внаслідок передчасної дисоціації імунних комплексів.

І. Хвороби імунних комплексів

При вірусемії утворюються імунні комплекси, які циркулюють по всьому

організмі і можуть депонуватись у тканинах, викликаючи запальний процес

(ЦМВ, ЕБВ, гепатит В).

1) Природжена ЦМВ-інфекція супроводжується депонуванням імунних комп-

лексів у нирках і розвитком нефропатії.

2) При гепатиті В утворюються імунні комплекси, що викликають артрити,

васкуліти, гломерулонефрит, паротит.

Антитіла можуть вироблятися на змінені під дією вірусу клітинні структу-

ри. Оскільки у таких клітин зберігається морфологічна подібність до нормаль-

них клітин, можливе виникнення і подальший розвиток аутоімунного процесу.

Зміна просторової структури противірусних антитіл може викликати продукцію

аутоантитіл до власних імуноглобулінів - так званих антиідіотипових антитіл.

II. Пошкодження тканин внаслідок активації противірусного імунітету

При інфікуванні вірусом гепатиту В сам збудник безпосередньо не викли-

кає загибелі клітин печінки. Гепатоцити руйнуються внаслідок активації ци-

тотоксичних реакцій, обумовлених CD8⁺ Т-клітинами. Експериментальне за-

раження дорослих мишей вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту призводить

до їх загибелі, а в імуносупресивних осіб розвивається толерантність до цього

вірусу або ж хронізація процесу.

III. Самозараження організму після дисоціації комплексу "вірус + анти-

тіло " та формування хронічної інфекції

Надмірна кількість AT не завжди посилює вірусінактивуючий ефект.

Тривалоциркулюючі імунні комплекси можуть призводити до зараження но-

вих клітин. Комплекси IgG-вірус можуть обумовлювати зараження фагоцитів,

які їх захоплюють.

8. Механізми, за допомогою яких віруси уникають

специфічної дії імунної системи

1. Інтеграція вірусу в геном забезпечує його довготривалу персистенцію й

можливість інфікування сусідніх клітин та їх дочірніх популяцій.

2. Міжклітинна передача вірусу від клітини до клітини без вірусемії (герпес-

вірус).

3. Зараження клітин, які не підлягають імунному нагляду (нейронів, клітин

кришталика). При цьому на мембранах інфікованих клітин відсутній комп-

лекс "HLA - вірусний пептид".

4. Пригнічення експресії комплексу "HLA - вірусний пептид" (аденовірус).

5. Антигенні мутації. Так, зміни в структурі білка gp-120 заважають попере-

дньо синтезованим антитілам зв'язувати віруси імунодефіциту людини.

9. Імунологія герпетичної групи вірусів

Особливе місце в імунології вірусних інфекцій посідає герпетична група

опортуністичних вірусів. Термін "опортуністичний" вживається у випадках,

коли збудник довічно персистує в організмі людини без клінічних проявів ін-

фекції. Від 60 до 95 % населення земної кулі інфіковано одним або декількома

типами вірусу герпесу. В імунокомпетентних осіб інфекція існує в латентній

формі. Проте при наявності того чи іншого порушення в імунній системі мож-

лива реактивація інфекції. Деякі з цих вірусів вражають клітини імунної сис-

теми. Залишається не з'ясованим до кінця питання про те, що є первинним у

розвитку імунологічних порушень при хронічній герпевірусній інфекції - по-

переднє послаблення імунітету під впливом різноманітних чинників (стрес,

переохолодження тощо) чи вторинна імунна недостатність, обумовлена ура-

женням герпес-вірусами самих клітин імунної системи.

Різноманітність клінічних проявів герпес-вірусної інфекції обумовлена

станом хворого й особливостями того чи іншого вірусу, а саме - його тропніс-

тю до певних тканин організму. Так, первинне інфікування вірусами простого

герпесу супроводжується реплікацією патогену в місці його інвазії. Надалі від-

бувається переміщення збудника периневрально або гематогенно до нервових

гангліїв. При зниженні імунітету відбувається реактивація вірусної інфекції.

При цьому віруси мігрують периневрально в органи і тканини, викликаючи

специфічне ураження.

В групі хворих на СНІД у 80-х роках був документально зафіксований

зв'язок між ступенем імуносупресії й активацією опортуністичних інфекцій:

- при кількості CD4⁺ Т-лімфоцитів в 1 мкл крові менше 500 клітин розвива-

ються герпетичні інфекції (герпес простий і оперізуючий), кандидоз;

- при кількості CD4⁺ Т-лімфоцитів менше 400 клітин в 1 мкл крові - саркома

Калоші (герпес вірус VIII типу), туберкульоз;

- при кількості CD4⁺ Т-лімфоцитів менше 200-100 клітин в 1 мкл крові;

- токсоплазмоз, криптококоз, реактивація цитомегаловірусної інфекції, ати-

повий мікобактеріоз, первинна лімфома головного мозку.

Ці дані свідчать про те, що одну з найнижчих вірулентностей серед герпе-

тичних агентів має цитомегаловірус.

Клінічна класифікація вірусів герпетичної групи наведена у таблиці 10.

Таблиця 10.

Причини реактивації герпесвірусної інфекції:

1. Респіраторні інфекції.

2. Тривалий перебіг бактеріальних інфекцій органів дихання, травлення, сечо-

статевої сфери.

3. Імуносупресивна терапія (цитостатики, глюкокортикоїди).

4. Фізичні фактори: іонізуюче випромінювання, сонячні опіки, переохолодження.

5. Порушення нейроендокринної регуляції (стрес, перевтома).

6. СНІД.

7. Протозойні інвазії, гельмінтози, туберкульоз.

8. Білково-енергетична недостатність.

На сучасному етапі в діагностиці вірусів герпесу найчастіше користуються

серологічними методами (визначення антитіл класів G, М і А) і постановкою

полімеразної ланцюгової реакції (визначення вірусної нуклеїнової кислоти).

Розрізняють якісну ПЛР, яка дозволяє визначити тільки сам факт наявності

вірусу, напівкількісний (+, ++, +++, ++++) та кількісний варіанти методу, які

дозволяють оцінити ступінь вірусної реплікації. Виявлення антитіл класу G

вказує лише на наявність вірусу в організмі і не відповідає на питання щодо

клінічного значення інфекції. Виявлення вірусспецифічних IgM вказує на го-

стре захворювання.

Антитіла класу М можуть швидко зникати із циркуляції або, навпаки, три-

валий час перебувати у плазмі крові, чим утруднювати правильну діагностику.

Рівень специфічних IgG може утримуватися на незмінному рівні протягом ба-

гатьох років після усунення активної інфекції. Саме тому вирішальним у діа-

гностиці вірусної інфекції є більш ніж двократне підвищення титру специфіч-

них антитіл класу G в сироватці, яку досліджено двічі з інтервалом у 3 тижні.

Слід вказати на те, що у імунокомпрометованих пацієнтів серологічні методи

можуть бути неінформативними, оскільки навіть у випадках активної інфек-

ції у них не відбувається синтезу IgM, a IgG продукуються у низьких титрах.

Саме тому будь-який отриманий титр специфічних антитіл слід розглядати як

такий, що вказує на ризик активної інфекції.

Сучасним вимогам клінічної практики відповідають два методи визначен-

ня вірусних антигенів: за допомогою моноклональних антитіл та із застосу-

ванням генодіагностики. Остання ґрунтується на ампліфікації (множинному

копіюванні) вірусспецифічної послідовності ДНК в полімеразній ланцюговій

реакції (ПЛР).

9.1. Вірус герпесу простого І типу

Діти до 10-ти місяців від первинного зараження цією інфекцією захищені

пасивним імунітетом (специфічними IgG), отриманим від матері. Інфікованість

вірусом простого герпесу у людській популяції досягає 95-98 %. Тому вважа-

ють, що у випадку відсутності антитіл до герпесу в периферійній крові до-

рослої людини, остання є природно резистентною до цієї інфекції. Наявність

високого рівня специфічних антитіл у крові людей, інфікованих вірусом герпе-

су І типу, не перешкоджає рецидивам інфекції, оскільки внутрішньоклітинна

локалізація збудника при латентній інфекції захищає його від впливу антитіл.

Перинатальне зараження відбувається під час проходження плоду родовими

шляхами матері. Уникнути такого зараження можна удаючись до кесарево-

го розтину. Однак внаслідок наявних дефектів в амніотичній оболонці вірус

здатний інфікувати плід і внутрішньоутробно. Ураження виникають через 5-10

діб після зараження. Внутрішньоутробне інфікування цим видом вірусу від-

бувається рідко, бо його проникнення через плаценту помітно утруднене і по-

требує наявності у вагітної вірусемії. У той же час вірусемія виникає лише

при первинному інфікуванні, що під час вагітності мало ймовірно. У випадку

внутрішньоутробного зараження вірусом простого герпесу І типу у плода роз-

вивається мікроцефалія і органомегалія.

Причини дефектності імунітету при захворюваннях герпетичної етіології

залишаються нез'ясованими. Встановлено лише, що імунна система не здатна

забезпечити стерилізацію організму від цих вірусних агентів. Припускають,

що в даному випадку має місце низька авідність віруснейтралізуючих антитіл.

Крім того, було виявлено, що віруси простого герпесу пригнічують імунну сис-

тему. Потенційні нейротропні властивості вірусів, які забезпечують їх тривале

внутрішньоклітинне збереження в нейронах чутливих гангліїв, також можуть

бути однією із важливих причин, що сприяють латентному перебігу інфекції.

9.2. Цитомегаловірусна інфекція

Вірус цитомегалії є одним із найрозповсюджених паразитів людини, які

в інапарантній (латентній) формі гніздяться в слинних залозах і нирках у зна-

чного відсотку дітей і дорослих (65 %-85 %). Клінічні прояви мають місце

головним чином у новонароджених, інфікованих трансплацентарно у вигляді

так званої смертельної цитомегалії, з якою пов'язано до 1 % випадків смер-

тей новонароджених. У дітей, що вижили, може розвиватись мікроцефалія.

Гістологічно в нирках, слинних залозах, легенях та мозковій тканині інфікова-

них осіб знаходять характерні гігантські клітини (звідси - назва вірусу).

ЦМВ має значно нижчу вірулентність, аніж інші віруси герпетичної групи.

Це означає, що активація інфекції можлива лише за умови наявності глибоких

імунних дефектів. Так, при проведенні імунодепресивної терапії у інфікова-

них осіб часто відбувається реактивація латентної інфекції з розвитком інтер­стадіальної пневмонії. Крім того, активна цитомегаловірусна інфекція може

реєструватися у дітей віком до 2-х років і у літніх людей, що обумовлено ві-

ковою підвищеною чутливістю імунної системи до дії несприятливих чинни-

ків навколишнього середовища. Місцеві й генералізовані ураження, виклика-

ні ЦМВ, спостерігаються у пацієнтів з неопластичними процесами, СНІДом,

після трансплантації. Слід зазначити, що ЦМВ здатний вражати всі органи і

тканини в різноманітних поєднаннях, викликати безсимптомне вірусоносій-

ство або ж клінічно розгорнуте захворювання. Важливо відмітити, що ЦМВ

інфікує імунокомпетентні клітини.

9.3. Вітряна віспа і оперізуючий лишай

Вірус вітряної віспи має суворо внутрішньоклітинну локалізацію і не ви-

являється у тканинній рідині. У випадках природної інфекції вірус виявляють у

везикулярній рідині. У тих, хто переніс вітряну віспу, формується довічний іму-

нітет, що виключає можливість повторного зараження. У деяких перехворілих

формується довічна латентна інфекція, при якій вірус протягом десятиріч пере-

буває в дорсальних спінальних гангліях. В несприятливих умовах у дорослих

із вітрянкою в анамнезі можливий розвиток оперізуючого лишаю із сегментар-

ним пухирцевим висипом на шкірі. Збудник герпес-зостер висококонтагіозний

для тих людей, які не хворіли на вітряну віспу, тому група дорослих (0,3-0,5 %)

із клінікою оперізуючого лишаю є додатковим резервуаром інфекції.

9.4. Вірус Епштейна - Барр

Первинне інфікування дітей до 5-ти років вірусом Епштейна - Барр супро-

воджується стертими проявами хвороби або є безсимптомним. Перша зустріч

із вірусом у підлітковому віці може викликати захворювання, відоме як інфек-

ційний мононуклеоз. В імунокомпетентних осіб вірус Епштейна - Барр існує

в латентній формі в клітинах епітелію ротоглотки і В-лімфоцитах. У імунос-

компрометованих осіб розвиваються лімфопроліферативні захворювання або

виникають специфічні пухлини (лімфома Беркіта, назофарингеальна карцино-

ма). Епштейна - Барр вірусна інфекція небезпечна своїми ускладненнями, до

яких належать:

- менінгіт, енцефаліт, синдром Гійєна - Барре;

- гепатит (зворотнє підвищення трансаміназ), некроз печінки, синдром Рея;

- фарингеальна або трахеальна обструкція внаслідок збільшення і набряку

тонзил, аденоїдів, лімфовузлів;

- гемолітична або апластична анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз.

Слід зазначити, що Епштейна - Барр вірус індукує утворення аутоанти-

тіл. Це пов'язано зі здатністю патогену викликати поліклональну активацію

В-лімфоцитів, серед яких можуть виявитися аутореактивні клітини. При цьо-

му утворюються кріоглобуліни, ревматоїдний фактор, антинуклеарні антитіла,

антитіла до гладеньких м'язів та деякі інші. Поява цих антитіл зазвичай має

транзиторний характер, однак у генетично схильних осіб може відбуватися

розвиток аутоімунної хвороби. Крім того, збудник індукує появу популяції ре-

активних Т-клітин (атипових лімфоцитів), що використовується як лаборатор-

ний маркер інфекції. Наявність атипових лімфоцитів не є патогномонічною

ознакою інфекції, оскільки такі клітини, щоправда у меншій кількості, зустрі-

чаються при ураженнях ЦМВ, а також гепатитах, грипі і краснусі.

Як вказувалося вище, вірус Епштейна - Барр має високий тропізм до

В-лімфоцитів. Інфіковані імунокомпетентні клітини набувають високої про-

ліферативної активності, що призводить до їх поліклональної активації і роз-

множення. Активовані клітини диференціюються у плазмоцити, які секрету-

ють поліморфні антитіла із низькою авідністю до причинних вірусних аген-

тів. Такі імуноглобуліни називаються гетерофільними, оскільки вони здатні

реагувати з еритроцитами тварин, на чому ґрунтується тест Пауля - Бунеля.

Слід зазначити, що даний тест може бути негативним у 50 % дітей до 14 років.

Гетерофільні антитіла циркулюють протягом 4-х місяців.

Під час гострої інфекції виробляються імуноглобуліни класу М до вірус-

ного капсидного антигену (англ. - viral capsid antigen.VCA) і до раннього ан-

тигену (англ. - early antigen, ЕА). Такі антитіла циркулюють протягом 2-3

тижнів. Антитіла до нуклеарного антигену (англ. - Epstein-Barr nuclear ant-

igen, EBNA) не визначаються до моменту видужання. При сприятливому за-

вершенні інфекції поступово зникають IgG-антитіла до VCA (через 1 рік) і до

ЕА (через 3 місяці), а IgG-антитіла до EBNA циркулюють довічно. Хронічний

інфекційний мононуклеоз діагностують у тому випадку, коли симптоми хво-

роби зберігаються більше 1 року або розвиваються лімфоми. При цьому в

плазмі крові констатують високі титри антитіл класу G до антигенів VCA і

ЕА(табл. 11).

Таблиця 11

Принципи, наведені на табл. 11, в цілому справджуються при діагностиці

й інших вірусних інфекцій.

§5. Основи протигрибкового імунітету

Гриби порівняно нечасто бувають причиною інфекційних захворювань

організму людини. По-перше, даний факт пов'язаний з необхідністю серйоз-

ного імунного дефекту для розвитку клінічно маніфестних форм грибкових

уражень. Однак це не єдина причина зазначеної особливості. Справа в тому,

що через специфіку їх метаболізму клітини патогенних грибів найчастіше не

здатні витримувати конкуренцію з боку бактеріальної мікрофлори, що населяє

бар'єрні органи макроорганізму. Тому грибкові інфекції найчастіше розвива-

ються після потужної антибіотикотерапії, спрямованої на знищення антагоніс-

тичної бактеріальної флори.

Макрофаги і нейтрофіли виконують основну роботу з позбавлення макро-

організму від грибкових патогенів. Розпізнавання клітин грибів макрофагами

може здійснюватися безпосередньо завдяки наявності на їх поверхні рецеп-

торів шаблонного розпізнавання (зокрема, манозозв'язуючого рецептора).

У той же час нейтрофіли розпізнають патогени за участі опсонінів - антитіл

і компонентів системи комплементу. Опосередковане опсонінами зв'язування

забезпечується рецепторами до Fc-фрагментів імуноглобулінів і рецепторами

до комплементу CR, (розпізнають СЗЬ і С4Ь) і CR,, (зв'язують іСЗЬ і C3d).

Експресія і тих, і інших рецепторів підвищується під дією ІЛ-15 та ІЛ-4 і зни-

жується при вивільненні активних речовин фагоцитами.

Безпосереднє захоплення клітин грибів часто пов'язано зі значними трудно-

щами, обумовленими великими розмірами псевдогіфи або істинної гіфи парази-

та. Один фагоцит найчастіше не здатний захопити довгу нитку, утворену грибко-

вими клітинами. У таких випадках фагосома не формується, а псевдоподії різних

фагоцитів перехрещуються один з одним і поступово поглинають елементи гіфи.

При цьому занурення патогену відбувається за рахунок компонентів цитоскелета

(тубулінових мікротрубочок і мікрофіламентів із G-актину).

Засоби знищення захоплених грибкових клітин у фагоцитах представлені

активними метаболітами кисню, галогенів і азоту, більшість з яких є вільними

радикалами. Подібні молекули містять неспарений електрон на зовнішньому

енергетичному рівні, у зв'язку з чим є сильними окислювачами. Паралельно з

окислювальними у фагоцитах реалізуються неокислювальні механізми по-

шкодження патогену.

Діяльність ферментів, що забезпечують синтез активних похідних кисню,

стимулюється ГМ-КСФ, ІЛ-15 й ІФН-у.

Система оксиду азоту фагоцитів на даний час розглядається як один з

основних фунгіцидних механізмів. Індукція ензиму синтази NO відбуваєть-

ся під впливом ФНП-а й ІФН-у. Перший цитокін продукується активованими

фагоцитами і забезпечує ранню активацію ферменту (до моменту залучення

імунних механізмів). Другий, будучи продуктом Т-хелперів першого типу, ба-

гаторазово підвищує літичний потенціал армованих макрофагів. Пригнічення

системи оксиду азоту відбувається під впливом ІЛ-4, ІЛ-10, ТФР-р. Перші два

цитокіни є продуктами Т-хелперів другого типу, тому активація цих клітин

сприяє зниженню протигрибкового потенціалу імунної системи. ТФР-Р про-

дукується макрофагами при згортанні імунних реакцій.

Галогенпохідні метаболіти фагоцитів утворюються за рахунок діяльності

ферменту мієлопероксидази. Дефіцит цього ензиму є однією з причин неза-

вершеності фагоцитозу при грибкових інфекціях.

Ферментні системи синтезу вільних радикалів потребують наявності іо-

нів заліза. У той же час залізо є есенціальним мікроелементом для грибкових

паразитів. Тому, крім прямої фунгіцидної дії, окислювальні системи чинять і

фунгістатичний ефект, опосередкований дефіцитом Fe²⁺ у вогнищі інфекції.

Крім цього, фагоцити секретують лактоферин, який зв'язує вільне залізо, а

ІФН-у зменшує доступ цього іона до клітин за рахунок зниження експресії

рецепторів до трансферину.

До неокислювальних фунгіцидних механізмів фагоцитів відносяться про-

теолітичні ферменти лізосомального апарату, а також дефензини, лізоцим,

лактоферин і низький рН у фаголізосомах.

Система комплементу на ранніх етапах грибкових інфекцій може акти-

вуватися як за альтернативним (наприклад, за рахунок зимозану дріжджових

грибів), так і за лектиновим шляхом (за рахунок синтезу манозозв'язуючого

протеїну гепатоцитами), оскільки поверхня грибкових клітин містить вели-

ку кількість залишків манози. Пізніше (на 3-4 добу) відбувається реалізація

класичного шляху активації комплементу. Підставою для цього слугує синтез

специфічних антитіл.

Роль природних кілерів у механізмах протигрибкового захисту вивчена

поки недостатньо. Вважають, що ці клітини можуть як безпосередньо взаємо-

діяти з грибковими агентами, оскільки містять лектинові кілінгактивуючі ре-

цептори, так і забезпечувати ініціацію клітинної протигрибкової відповіді - за

рахунок секреції ІФН-у, ФНП-а й ІЛ-2 вони здатні ініціювати розвиток Th 1

реакцій, які посилюють фагоцитоз. Навряд чи ПК забезпечують постійну ре-

гуляцію імунної відповіді, але вони цілком здатні спрямовувати її в Th 1 русло

на ранніх стадіях інфекції.

Численні дослідження показали, що переважна активація Т-хелперів пер-

шого типу (Th 1) асоціюється з виліковуванням від більшості грибкових ін-

фекцій. У той же час підвищена активність Т-хелперів другого типу (Th 2)

погіршує прогноз захворювання. Справа в тому, що діяльність Th 2 призводить

до пригнічення активності Th 1 лімфоцитів, а значить, викликає послаблен-

ня фагоцитозу - не відбувається армування імунною системою макрофагів і

нейтрофілів. Слід зазначити, що роль Т-хелперів другого типу при грибковій

інфекції не є однозначною, оскільки синтез специфічних антитіл забезпечує

ефективніше розпізнавання антигенів грибів клітинами природженої резис-

тентності. Тим більше, що ІФН-у Т-хелперів 1 істотно підвищує експресію

Fc-рецепторів на мембрані фагоцитів. Тому при грибкових ураженнях утво-

рюються обидва типи хелперів, але для найбільш ефективного фунгіцидно-

го ефекту необхідне переважання Th 1. Однак при реалізації протигрибкових

імунних реакцій іноді виникають періоди значної переваги Th 2. Даний фе-

номен пояснюється необхідністю контролю за надлишковою деструктивною

діяльністю фагоцитів, при якій, як відомо, пошкоджуються і власні тканини.

Основна функція CD8⁺ Т-лімфоцитів, активованих цитокінами Th 1, по-

лягає у знищенні макрофагів з незавершеним фагоцитозом, у цитоплазмі яких

містяться клітини гриба. Як відомо, Т-кілери рестриктовані за HLA І і тому не

в змозі розпізнавати вільні грибкові клітини. Для того, щоб активувалися висо-

коспецифічні, а значить, найбільш прицільно діючі цитотоксичні лімфоцити,

необхідно, щоб патоген потрапив усередину власної клітини макроорганізму.

У будь-якій людській клітині працює спеціальна ферментативно-транспортна

система, яка забезпечує експресію всіх антигенів ("своїх" і тих, що надійшли

ззовні) на цитолемі у складі молекул HLA І класу. У такий спосіб клітина "зві­тує" перед імунною системою про антигенний склад її внутрішнього середо-

вища. Гриби в більшості випадків не є внутрішньоклітинними паразитами,

тому їх самостійна діяльність не призводить до залучення до роботи Т-кілерів.

Однак в організмі є клітини, що активно захоплюють різноманітні об'єкти.

Мова йде про фагоцити і дендритні клітини. За рахунок діяльності подібних

клітин стає можливою повноцінна реалізація клітинних механізмів імунної

відповіді. Якщо фагоцитоз має завершений характер, то залучення Т-кілерів

недоцільне, оскільки як цитотоксична клітина макрофаг володіє потужнішим

потенціалом, аніж CD8⁺ Т-лімфоцит. Разом з тим, багато видів грибів присто-

сувалися до фагоцитозу і мають ефективні механізми протидії його заключним

фазам, що наносять безпосереднє ушкодження. У такому випадку активовані

цитотоксичні Т-лімфоцити розпізнають специфічні грибкові пептиди, які міс-

тяться на поверхні макрофагів у комплексі з HLA І і знищують клітини з не-

завершеним фагоцитозом. Так ціною загибелі власного фагоцита відбувається

забезпечення доступу до інфекційних агентів іншим факторам імунітету.

Крім цитотоксичного ефекту, CD8⁺ Т-клітини шляхом синтезу ІФН-у й ІЛ-

2 стимулюють Т-хелпери першого типу і природні кілери, підвищуючи тим

самим ефективність фагоцитозу і пригнічуючи Th 2 відповідь.