в історичному аспекті 9 страница

відповідний цитокіновий вплив і повторна взаємодія CD40L антигенспецифіч-

ного Т-хелпера з молекулою CD40, експресія якої зберігається на мембрані

плазмоциту. На рис. 17 представлений інтерфейс взаємодії Т-хелпера з В-лім-

фоцитом.

Узагальнюючи вищесказане, слід зазначити, що гуморальна імунна відпо-

відь на даний антиген може реалізовуватися як по Т-залежному механізму,

якому була приділена основна увага в даній главі, так і по Т-незалежному

шляху. У першому випадку продукція антитіл (імуноглобулінів) здійснюється

після отримання сигналів від АПК і Т-хелперів. Т-залежна імунна відповідь

здійснюється на більшість антигенів. її особливостями є продукція IgM, а по-

тім - IgG, IgA, рідше - IgE, а також наявність імунної пам'яті.

На деякі антигени, які містять багаторазово повторювані детермінанти

(декстрани, ліпополісахариди тощо), здійснюється Т-незалежна імунна відпо-

відь. У цьому випадку повноцінна активація В-лімфоцита досягається без за-

лучення Т-хелпера. У результаті Т-незалежної імунної відповіді продукується

тільки IgM і не залишається імунної пам'яті. Слід зазначити, що і Т-залежна,

і Т-незалежна імунна відповідь є специфічною, оскільки здійснюється на кон-

кретний антиген.

При взаємодії антигену із синтезованими IgM і IgG утворюються імунні

комплекси (антиген-антитіло), які активують систему комплементу. Надалі

імунні комплекси поглинаються макрофагами, процесуються, в результаті

чого імуногенні пептиди захопленого патогену презентуються Т-хелперам. У

такий спосіб відбувається самопідтримання імунних реакцій до повної елімі-

нації патогену.

Клітинні реакції. Вище були описані так звані гуморальні реакції імуніте-

ту, що реалізуються при позаклітинних формах патогенів. Т-лімфоцити, заді-

яні в цих реакціях, називаються Т-хелперами 2 типу (Th 2). Подібні хелпери

продукують переважно ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 й ІЛ-10. У випадку внутрішньоклітин-

них патогенів і виникнення пухлинних клітин реалізуються так звані клітинні

реакції імунітету. Т-клітини, задіяні в цих реакціях, отримали назву Т-хелпе-

рів 1 типу (Th 1). Вони продукують переважно ІЛ-2, ФНП-Р й ІФН-у. Таким

чином, при розгортанні імунної відповіді відбувається своєрідна дихотомія

(роздвоєння) у Т-хелперній ланці. Слід зазначити, що при будь-якій імунній

реакції утворюються одночасно обидва типи Т-хелперів, але активація одного

з них, як правило, істотно переважає. Також необхідно пам'ятати, що немає

"чистих" Т-хелперів 1 і 2 типу, оскільки ці клітини частково наділені пере-

хресними властивостями.

Чим же визначається вибір Т-хелперного шляху? По-перше, природою па-

тогену, про що вже йшла мова вище. Також важлива доза антигену. При дії

високих і низьких доз індукується переважне диференціювання Th 1, а при

дії проміжних доз - Th 2. Шлях диференціювання певною мірою залежить від

природи АПК і характеру костимуляторів, що залучаються до взаємодії. Дуже

важливим є цитокінове тло, на якому реалізується дихотомія у Т-хелперній

ланці. Так, при переважному синтезі ІЛ-12 (макрофагами, дендритними кліти-

нами) активуються клітинні реакції (Th 1), а при посиленому синтезі ІЛ-4 опа-

систими клітинами - гуморальні (Th 2). Згідно з іншими даними, формування

Th 2 забезпечується не переважною продукцією ІЛ-4, а інтенсивним синтезом

ІЛ-1 фагоцитами і дендритними клітинами. Також має значення щільність екс-

пресії комплексів пептид - молекула HLA II на мембрані АПК. При високій

щільності розвиваються переважно Т-хелпери першого типу. Певний внесок

робить мікрооточення органів, де відбувається дихотомія. Так, мікрооточення

лімфовузлів сприяє диференціюванню Th 1 (вплив дегідроепіандростерону),

а мікрооточення слизових оболонок сприяє розвитку Т-хелперів 2 типу (дія

1,25-дигідроксивітаміну D₃).

Між двома типами Т-хелперів підтримуються до визначеного ступеня ан-

тагоністичні взаємовідносини, оскільки ІФН-у пригнічує Th 2, а ІЛ-4 - Th 1.

Однак цей антагонізм досить відносний, тому Т-хелпери 1 і 2 є скоріше вза-

ємодіючими компонентами складної і різнобічної системи імунітету, ніж її ан-

тагоністичними ланками.

Т-хелпери 1 типу сприяють не синтезу антитіл, а формуванню цитотоксич-

них Т-лімфоцитів (Т-кілерів). Тому імунні реакції, ініційовані такими хелпера-

ми, і отримали назву клітинних. Сьогодні схиляються до думки, що активовані

цитокінами Т-хелперів 2 типу "наївні" CD8⁺ Т-клітини (майбутні Т-кілери)

можуть самостійно взаємодіяти з АПК. При цьому їх антигенрозпізнавальний

рецептор взаємодіє з комплексами пептид - HLA І, що з'являються на поверх-

ні АПК (наприклад, дендритних клітин), а молекула CD8 стабілізує зазначе-

ну взаємодію, виконуючи роль корецептора. У даному випадку необхідною

є експресія костимуляційних молекул. їх синтез АПК підвищує під впливом

ІФН-у Th 1. У такому випадку CD8⁺ Т-клітина активується і розпочинає синтез

ІЛ-2, який за аутокринним механізмом призводить до посиленої проліферації

клітини-продуцента. У випадку недостатнього синтезу власного ІЛ-2, вступає

в дію відповідний цитокін Т-хелперів першого типу. Після завершення пролі-

ферації відбувається диференціювання утвореного клону імунних клітин. Так

із наївного CD8⁺ Т-лімфоцита формується антигенспецифічний компетентний

Т-кілер, точніше цитотоксичний Т-лімфоцит. Він розпізнає відповідні комп-

лекси пептид - HLA І на поверхні скомпрометованих клітин (наприклад, пух-

линних), виконуючи цитотоксичні функції щодо них. При цій взаємодії вже не

потрібна експресія костимуляційних молекул.

7. Механізми регуляції імунної відповіді

Про регуляторну роль Th 1 і Th 2 йшлося вище. Однак найбільше значення

в регуляції імунної відповіді належать клітинам природженого імунітету, які

здебільшого і визначають напрямок розгортання імунних реакцій.

Механізми самопосилення імунної відповіді. Відзначено, що сила імун-

ної відповіді значно перевищує силу антигенного подразнення. Це передбачає

наявність механізмів самопосилення імунної відповіді. Серед багатьох таких

механізмів варто виділити принаймні два найважливіших.

Перший механізм опосередкований ІЛ-2. Відомо, що інтерлейкін 2 є про-

дуктом активованих Т-хелперів і виступає в ролі їхнього ростового фактору.

Після успішної антигенної презентації Т-хелпер розпочинає синтез ІЛ-2, який

викликає проліферацію як самої клітини-продуцента (аутокринний механізм),

так і сусідніх подібних клітин (паракринний механізм). При цьому утворюєть-

ся кількість Т-лімфоцитів, яка значно перевищує антигенне навантаження.

Другий механізм самопосилення реалізується в системі ІЛ-2 - ІЛ-12. ІЛ-2,

продукований Т-хелперами 1 типу, впливає на макрофаги, посилюючи продук-

цію ними ІЛ-12. Останній сприяє переважному дозріванню Т-хелперів 1 типу,

які, у свою чергу, продукують нові порції ІЛ-2. Завдяки такому позитивному

зворотному зв'язку відбувається "закріплення" Th 1 шляху імунної відповіді.

Механізми самообмеження імунної відповіді. Відомо, що макрофаги ак-

тивують антигенспецифічні Т-лімфоцити шляхом здійснення антигенної пре-

зентації, продукції ІЛ-ір і ФНП-а. Однак існує і негативний зворотний зв'язок,

який забезпечує коректний ступінь активації Т-лімфоцита. Один з її аспектів

- синтез активованим макрофагом ПгЕ₂, що пригнічує Т-клітини. ПгЕ₂ здій-

снює неспецифічний вплив на Т-лімфоцити, тобто діє як на антигенспецифіч-

ні, так і на антигеннеспецифічні клітини. Оскільки щодо АГ-специфічних Т-

лімфоцитів інгібуючий вплив ПгЕ₂ перекривається антигенною презентацією,

дія вказаного простагландину значною мірою спрямована саме на АГ-неспе-

цифічні, але активовані Т-клітини. Пригнічення таких лімфоцитів попереджає

їх запрограмовану загибель (див. "Апоптоз як регулятор імунної відповіді"),

тобто забезпечує саногенетичну функцію.

Інший механізм негативного зворотного зв'язку полягає в продукції ар-

мованими ІФН-у макрофагами ферменту, який здійснює синтез вітаміну D₃

(кальцитріолу) з попередника. Синтезований вітамін D₃ чинить інгібуючий

вплив на Т-лімфоцити. Цей механізм забезпечує обмеження утворення гра-

нульоми. Оскільки гранулематозне скупчення клітин формується при резис-

тентному до факторів агресії макрофагів патогені, теоретично гранульома

у зв'язку з постійно підтримуваною клітинною імунною відповіддю мала б

необмежений ріст. Однак у дійсності цього не відбувається, оскільки макро­

фати чинять регулюючий вплив на ступінь активації Т-лімфоцитів. Клінічно

значущим біохімічний ефект синтезованого макрофагами кальцитріолу стає в

умовах тривалого існування гранульом (при саркоїдозі, туберкульозі). В таких

випадках розвивається гіперкальціємія і гіперкальціурія. Наслідком зазначе-

них біохімічних зрушень є кальцифікація судин і сполучної тканини внутріш-

ніх органів, а також розвиток нефролітіазу.

8. Імунні механізми гальмування запального процесу

Гальмування запального процесу відбувається за рахунок діяльності ма-

крофагів завдяки їх унікальній властивості здійснювати антигенну презента-

цію без відриву від вогнища перебування патогену. Оскільки макрофаги про-

довжують виконувати функцію фагоцитозу і цитотоксичності, саме ці клітини

отримують вірогідну інформацію щодо поточного стану патогена. У випадку

його елімінації відбувається припинення антигенної презентації й експресії

костимуляційних молекул, продукції макрофагальних прозапальних цитокі-

нів і стимуляції вироблення адгезійних молекул. А саме перераховані фактори

утримують активовані лімфоцити від апоптозу. Тому у випадку виходу макро-

фагів з роботи, що буває при повній елімінації патогену, відбувається масова

загибель лімфоцитів, задіяних у здійсненні імунної відповіді. Виживають лише

клітини пам'яті — популяція антигенспецифічних лімфоцитів, які відрізня-

ються резистентністю до спонтанного апоптозу. Саме ці клітини і забезпечу-

ють більш швидку й ефективну імунну відповідь при повторному надходженні

антигену. При згортанні імунних реакцій макрофаги синтезують переважно

трансформуючий фактор росту р. Цей цитокін пригнічує експресію ФНП-а і

стимулює хемотаксис фібробластів у вогнище запалення. З іншого боку, ТФР-Р

стимулює продукцію фактора росту фібробластів, що обумовлює їх активну

проліферацію, а також забезпечує підвищення функціональної активності цих

клітин, що проявляється у посиленій продукції компонентів міжклітинного

матриксу - колагенів, фібронектину, протеогліканів. Також саме цей цитокін

стимулює вироблення фактору росту нервів і активує процеси неоангіогенезу

у вогнищі. Крім того, суттєвий внесок у згортання імунної відповіді робить

ІЛ-10 Th 2. Усе це забезпечує перебіг процесів репарації й усунення ушко-

джень, нанесених запальною реакцією.

9. Бфекторні механізми імунної відповіді

Механізми, за допомогою яких відбувається безпосереднє пошкодження

патогену, називають ефекторними. Нижче описані основні ефекторні механіз-

ми імунної відповіді.

Спонтанна клітинно-опосередкована цитотоксичність. Даний ефек-

торний механізм забезпечується природними кіл ерами (ПК). Останні містять

поверхневі кілінгактивуючі рецептори, які відносяться до класу лектинів. У

зв'язку з цим ПК розпізнають залишки мембранних вуглеводів на клітинах-

мішенях. Оскільки подібні молекули є "всюдисущими", ПК готові проявити

цитотоксичність практично до будь-якої клітини організму. Для попереджен-

ня аутоагресії природні кілери мають так звані кілінгінгібуючі рецептори,

що розпізнають молекули HLA І, причому тільки ті різновиди, що властиві

даному організму. Активація кілінгінгібуючих рецепторів призводить до ска-

сування цитотоксичного ефекту. Таким чином, ПК руйнує клітину у випадку

порушеної експресії молекул гістосумісності І класу. Такі зміни часто відбу-

ваються у вірусінфікованих або пухлинних клітинах для запобігання атаки з

боку Т-кілерів, які рестриктовані за HLA І. У цьому випадку в справу вступа-

ють ПК і руйнують змінені клітини.

Власне ефекторний механізм полягає у вивільненні мономерів перфори-

ну, які полімеризуються в мембрані клітини-мішені за присутності іонів Са²⁺,

утворюючи тим самим стабільний трансмембранний канал. Цитоплазма будь-

якої клітини є гіперосмолярною у порівнянні з тканинною рідиною, тому по-

заклітинна вода спрямовується через перфоринові отвори усередину клітини,

що призводить до прогресуючого наростання внутрішньоклітинного тиску і

наступного розриву клітини. Цей механізм називається осмотичним лізисом і

за природою є некрозом. Слід зазначити, що осмотичний лізис не є найбільш

прийнятним для організму способом знищення змінених клітин. Справа в тому,

що фрагменти загиблих клітин викликають розвиток асептичного запалення,

яке при масивному цитолізі приводить до гіпертермії і появи ознак інтокси-

кації. З іншого боку, самі клітини-мішені активно протидіють осмотичному

лізису. Так, ними здійснюється ендоцитоз тих ділянок мембрани, де містяться

вмонтовані перфоринові канали. За рахунок цього відбувається відновлення

цілісності фосфоліпідного бішару цитолеми і нівелюється перфориновий ме-

ханізм ушкодження.

У зв'язку з вищезазначеним природні кілери наділені іншим ефекторним

механізмом, який реалізується паралельно з осмотичним лізисом. Він поля-

гає у введенні через утворені пори спеціальних ферментів - гранзимів, які

активують цитоплазматичний каспазний каскад самоліквідації клітини, що

призводить до деструкції ДНК латентними ендонуклеазами. Якщо клітина-

мішень здійснює ендоцитоз фрагментів мембрани з порами, цим вона тільки

погіршує своє становище, оскільки забезпечує транспорт гранзимів усеред-

ину цитоплазми, де містяться каспази. За природою цей механізм загибелі є

апоптозом і реалізується за рахунок ресурсів самої скомпрометованої клітини.

Коли така клітина загине, причинний природний кілер може уже перебувати в

іншому місці, виявляючи цитотоксичний ефект щодо нової мішені. У результа-

ті апоптотичної загибелі не розвивається асептичне запалення, оскільки фраг-

менти знищених клітин оточуються мембранами. Це є безперечною перевагою

апоптотичного кілінгу. Недоліком його є залежність від властивостей самої

клітини-мішені, оскільки, виділяючи гранзими, ПК "покладається" на збере-

женість системи апоптозу в ній. А відомо, що найчастіше злоякісна трансфор-

мація саме і відбувається в результаті збоїв у програмі самоліквідації клітини.

Таким чином, кожний з механізмів (апоптоз і некроз) має свої недоліки, але їх

поєднання значно підвищує ефективність кілінгу.

Антитілозал ежна клітинно-опосередкована цитотоксичність (АЗКОЦ).

У цьому випадку в ролі ефекторних клітин виступають макрофаги, природні

кілери та еозинофіли. Обговорюється участь нейтрофілів у даних реакціях.

Відомо, що всі ці клітини можуть залучатися до боротьби з патогеном первин-

но, тобто до моменту вступу в дію імунних факторів. Але у випадку реакцій

цитотоксичності вони активуються вдруге під впливом Т-хелперів, причому

макрофаги і природні кілери - Т-хелперів 1, а еозинофіли - Т-хелперів 2 типу.

Імунокомпетентні клітини, утворені в результаті реалізації імунної відповіді,

повторно "призивають" клітини природженої резистентності до боротьби з

патогеном, озброюючи їх специфічним механізмом розпізнавання мішеней. У

зв'язку з цим такі клітини-ефектори (макрофаги, природні кілери, еозинофіли)

називаються армованими, чи рекрутованими.

Синтезовані плазмоцитами специфічні антитіла при специфічному зв'я-

зуванні з антигенними детермінантами патогену "візуалізують" їх для клітин

природженої резистентності. По суті, відбувається своєрідна трансформація

унікального спектру специфічних мікробних антигенів, недоступних для роз-

пізнавання макрофагами, у набір стандартних Fc-ділянок власних антитіл,

до яких макрофаги мають достатню кількість відповідних рецепторів. Отже,

макрофаг, розпізнаючи одні лише Fc-фрагменти антитіл, стабільні за своєю

структурою, отримує доступ до всього арсеналу поверхневих антигенів пато-

гену, яким би різноманітним і мінливим він не був. Після ідентифікації мішені

під впливом цитокінів Т-хелперів 1 типу (насамперед, інтерферону-у) макро-

фаг активується і секретує фактори агресії. Роль інтерферону-у полягає у збіль-

шенні активності NO-синтази армованого макрофагу, що призводить до під-

вищення цитотоксичного потенціалу ефекторної клітини, а також у посиленні

експресії Гс-рецепторів, що обумовлює ефективніше розпізнавання мішеней.

До основних факторів агресії макрофагу відносяться фактор некрозу пухли-

ни а (ФНП-а), а також вільні радикали: активні метаболіти кисню (Ю₂, ОН^-,

Н₂0₂, ОСІ") й оксид азоту (N0). Вивільнені вільні радикали чинять потужну

деструктивну дію не тільки на уражені клітини (наприклад, пухлинні або ті,

що містять внутрішньоклітинних паразитів), але і на позаклітинні форми па-

тогенів. ФНП-а індукує апоптоз клітини-мішені при взаємодії з мембранним

білком р55, а також ініціює утворення вільних радикалів у мітохондріях, що

порушує її енергетичне забезпечення і призводить до некрозу або апоптозу за

мітохондріальним шляхом (див. розділ "Апоптоз").

Коли макрофагам не вдається нейтралізувати патоген, вони зливаються

між собою, утворюючи гігантські клітини (наприклад, клітини Пирогова -

Лангханса при туберкульозі). При цьому реалізується альтернативний шлях

знешкодження патогену - його ізоляція шляхом формування гранульоми. У

центрі гранульоми, як правило, міститься тканинний детрит (результат дії

вільних радикалів і протеолітичних ферментів макрофагів), а також гігантські

клітини, у яких і перебуває резистентний патоген. Дещо до периферії розта-

шовуються так звані епітеліоїдні клітини (попередники гігантських), а зовсім

на периферії - макрофаги, які нещодавно мігрували до гранульоми, а також

Т-хелпери 1 типу, що продукують цитокіни для активації макрофагів грану-

льоми. Гранульоми також іноді містять плазмоцити, які поповнюють пул

антитіл, необхідних для розпізнавання патогену. Ключовим лімфоцитарним

цитокіном, який обумовлює існування гранульоми, є міграцію інгібуючий

фактор (МІФ). Його дія спрямована на макрофаги, що прибули до вогнища.

МІФ зменшує рухливість цих клітин, попереджуючи їх міграцію з гранульоми

(наприклад, для здійснення антигенної презентації). У той же час, МІФ разом

з інтерфероном-у активує макрофаги, у десятки разів підвищуючи їх літичний

потенціал. Тому армовані макрофаги набувають можливість руйнувати навіть

стійкі до звичайного фагоцитозу патогени. Елімінація збудника призводить до

завершення запалення і розсмоктування гранульоми. При цьому макрофаги

починають інтенсивний синтез трасформуючого фактору росту р (ТФР-Р),

який забезпечує активацію і нагромадження фібробластів у вогнищі. Останні

інтенсивно продукують елементи сполучної тканини, що призводить до репа-

рації дефекту тканини. Інші клітини гранульоми гинуть шляхом спонтанного

апоптозу. Якщо інтенсивність імунної відповіді набагато перевищує антиген-

не навантаження, то описані реакції переходять з розряду захисних у розряд

пошкоджуючих і називаються гіперчутливістю уповільненого типу. В осно-

вному така трансформація пов'язана з недостатньо ефективним руйнуванням

збудників гігантськими клітинами.

Природні кілери також містять Fc-рецептори, у зв'язку з чим вони здатні

розпізнавати клітини, на яких фіксовані антитіла. Останні виступають у ролі

"навідників", вказуючи ПК, які саме мішені піддягають знищенню. Таким чи-

ном, активація імунних механізмів значно розширює розпізнавальні можли-

вості ПК, а значить, дозволяє більш ефективно використовувати їх потужний

цитотоксичний потенціал. Для того, щоб природні кілери активувалися і роз-

почали пошук антитіл, необхідний стимулюючий вплив інтерферону-у й ін-

терлейкіну 2 Т-хелперів 1 типу.

Еозинофіли беруть участь у захисті від гельмінтів і найпростіших. Якщо

макрофаг працює переважно з IgG, то еозинофіл містить Fc-рецептори до IgE і

меншою мірою - до IgA. Висока концентрація антитіл обох класів досягається

на слизових оболонках. Еозинофіл активується при антитіло-опосередковано-

му розпізнаванні мішені і поєднаному впливові інтерлейкіну 5, який проду-

кується Т-хелперами 2 типу. У результаті активації відбуваються дегрануляція

клітини і вивільнення еозинофільної пероксидази, яка каталізує галогеніза-

цію молекул збудника, а також великого лужного протеїну й еозинофільного

катіонного білка, що є токсичними для гельмінтів.

В АЗКОЦ також бере участь комплемент. Оскільки фіксація імуноглобу-

лінів на клітинах-мішенях призводить до утворення комплексів АГ-АТ, від-

бувається активація каскаду за класичним шляхом. Слід зазначити, що в біль-

шості випадків безпосереднього ушкодження власних змінених клітин не від-

бувається, оскільки вони зберігають поверхневі захисні білки, які інактивують

каскад. У такому випадку роль комплементу полягає у вивільненні опсонінів,

що фіксуються на клітинах і полегшують роботу макрофагів.

Цитотоксичний ефект Т-кілерів. Т-кілери є спеціалізованими імуноци-

тами, здатними розпізнавати антигени уражених клітин. Для цього останні по-

винні бути представлені у вигляді імуногенних пептидів у комплексі з молеку-

лами HLA І класу (рис. 18). На відміну від ПК, Т-кілери мають більш приціль­ну дію, у зв'язку з чим вони небезпечніші для потенційних клітин-мішеней.

Крім того, спектр цитотоксичних механізмів у Т-кілерів ширший, ніж у ПК.

Так, окрім осмотичного лізису й індукції апоптозу при введенні гранзимів,

вони експресують Fas-ліганд (FasL), який при взаємодії з Fas-рецептором

здатний індукувати апоптоз змінених клітин.

Експресія Fas-рецептора значно підвищується на клітинах, що перебува-

ють у критичній ситуації (злоякісна трансформація або вторгнення вірусу) у

випадку неможливості самостійної індукції апоптозу. Будь-яка клітина містить

безліч сигнальних підсистем, які функціонують до певного ступеня автоном-

но, а тому пухлинна трансформація або вірус не можуть (у всякому випадку

відразу) здійснити повне захоплення регуляторних механізмів клітини. При

ураженні клітини активація деяких з таких підсистем призводить до експресії

маркерів готовності до апоптозу, що обумовлює наступну елімінацію зміненої

клітини. Так, наприклад, рецептор Fas, який сигналізує про готовність клітини

до апоптозу, розпізнається Т-кілером, який і включає механізм її самоліквіда-

ції. У іншому випадку цитотоксична Т-клітина виділяє гранзими і перфорин.

Виникає питання: яким чином сам Т-кілер захищається від своїх же факто-

рів агресії? Справа в тому, що цитотоксичні лімфоцити накопичують агресивні

молекули у спеціальних мікрогранулах, де підтримується низьке рН і майже

відсутні іони Са²⁺, що утримує перфорин і гранзими від передчасної активації.

Ефекторні функції Т-хелперів 1 типу. Ці клітини утворюються при ре-

алізації клітинних механізмів імунітету. Саме вони виділяють інтерферон-у,

який активує клітини природженої резистентності (макрофаги, природні кіле-

ри) до виконання ефекторних функцій. Крім того, хелпери цього типу синте-

зують інтерлейкін 2, що є фактором проліферації Т-кілерів. У зв'язку з цим

Т-хелпери 1 здатні підключати перераховані клітини для виконання безпосе-

реднього пошкоджуючого ефекту. Однак вони здатні і до самостійної цитоток-

сичної дії завдяки синтезу фактору некрозу пухлини р (лімфотоксину), який

при взаємодії з мембранним білком р55 здатний ініціювати каскад апоптозу

розпізнаної клітини-мішені. На відміну від ФНП-а, лімфотоксин має більш

локальну дію. Внесок Т-хелперів 1 типу у безпосереднє руйнування клітин

набагато менший, аніж Т-кілерів, макрофагів і ПК. Набагато важливішою є їх

роль як клітин-регуляторів реакцій цитотоксичності.

Антитіла як ефекторні фактори. Відомо, що завершальним етапом гумо-

ральних імунних реакцій є синтез специфічних антитіл. Самі по собі антитіла

не мають безпосереднього пошкоджуючого ефекту, хоча і характеризуються

деякою ферментативною активністю. Однак їм притаманна одна дуже цінна

властивість - можливість специфічно розпізнавати патоген за наявними у ньо-

му антигенними детермінантами. Цієї властивості позбавлені фактори приро­дженої резистентності, проте вони містять рецептори до Fc-фрагментів анти-

тіл. Ці фрагменти є константними (стабільними) ділянками імуноглобулінів,

у зв'язку з чим фактор природженої резистентності може розпізнати антитіло

проти будь-якого антигену (при будь-якій структурі антигензв'язуючого сай-

ту). При взаємодії зі специфічним антигеном Fc-фрагмент зазнає деякої кон-

формаційної перебудови і стає доступним для розпізнавання Fc-рецепторами

фагоцитів. Розпізнані антитіла полегшують фагоцитоз різних об'єктів макро-

фагами, нейтрофілами й еозинофілами, виступаючи в ролі опсонінів. Причому

при активації Т-хелперів (тобто при розвитку імунної відповіді) можливості

розпізнавання макрофагів розширюються, оскільки вони набувають можли-

вості взаємодіяти з вільними антитілами, використовуючи їх у якості своїх ан-

тигенрозпізнавальних рецепторів.

Саме антитіла зв'язують циркулюючі в крові мікроорганізми і їхні фраг-

менти, утворюючи імунні комплекси і сприяючи їх фагоцитозу макрофагами

печінки і селезінки. Більш того, Fc-фрагменти антитіл зв'язують Clq-компо-

нент комплементу й активують каскад за класичним шляхом, що призводить

до безпосереднього руйнування дрібних фрагментів (компоненти комплементу

є ферментами) або деструкції клітин шляхом осмотичного лізису (при форму-

ванні мембранатакуючих комплексів). Фагоцити печінки і селезінки містять

рецептор до Clq-компонента, а тому вони можуть захоплювати мікробні аген-

ти, що з якихось причин уникнули опосередкованого комплементом лізису.

Крім цього, антитіла забезпечують реалізацію реакцій клітинної ци-

тотоксичності (див. вище), а також здійснюють нейтралізацію патогену.

Нейтралізація відбувається у випадку зв'язування антитілами тих поверхне-

вих структур агента, які відповідальні за прояв його патогенних властивостей.

Так, при зв'язуванні рецепторів адгезії і пенетрації вірусу до клітин-мішеней,

останній хоча і перебуває в організмі, але не може реалізувати свої патогенні

властивості. У подальшому він розпізнається (за рахунок приєднаних анти-

тіл) і руйнується факторами природженої резистентності. Особливо вираже-

на функція нейтралізації у секреторних IgA, які не активують комплемент і

практично позбавлені властивостей опсонінів. Зв'язуючи молекули адгезії

мікробних агентів, вони затягують фіксацію останніх до слизової оболонки.

Виграний час використовується для руйнування мікроорганізму іншими фак-

торами (наприклад, лізоцимом, комплементом) або просто для виведення їх

у навколишнє середовище з кишковим вмістом завдяки перистальтиці або за

рахунок мукоциліарного кліренсу бронхіального дерева. Подібною властивіс-