в історичному аспекті 8 страница

в інтенсифікації метаболізму, особливо тих шляхів обміну, що забезпечують

продукцію факторів агресії. Крім цього, на їх мембранах підвищується екс-

пресія адгезійних молекул, за рахунок чого поверхня активованих клітин стає

"липкою". Також збільшується рухливість таких клітин (хемокінез). Хемокінез

обумовлений активацією актоміозинових комплексів, що містяться в цитоплаз-

мі. Для переміщення ниток актину відносно фібрил міозину необхідна енергія,

зосереджена в молекулах АТФ, тому активовані фагоцити починають посиле-

но споживати глюкозу. У свою чергу, інтенсивний метаболізм і підвищений

хемокінез забезпечують можливість ефективного хемотаксису (спрямованого

переміщення) до місця перебування патогену. Сам хемотаксис обумовлений

дією так званих хемоатрактантів - спеціальних речовин, що виділяються клі-

тинами ушкоджених тканин для залучення фагоцитів. Орієнтиром для їхнього

спрямованого переміщення слугує так званий хемотаксичний градієнт, обу-

мовлений тим, що в місці продукції хемоатрактантів їх концентрація надзви-

чайно висока, а в по мірі віддалення від вогнища поступово зменшується. З

курсу фізики відомо, що градієнтом називається векторна фізична величина,

спрямована у бік збільшення кількості речовини. Відповідно до наведеного

визначення, під час надходження до запального вогнища фагоцити рухаються

за хемотаксичним градієнтом.

Яким чином клітини природженої резистентності "відчувають" різницю

концентрації хемоатрактантів? Слід зазначити, що в активованих фагоцитах

різко зростає експресія мембранних рецепторів до хемотаксичних речовин;

при цьому відбувається їх переміщення на той полюс мембрани, де концен-

трація хемоатрактантів вища (тобто у бік, звернений до вогнища). Подібна

рецепторна поляризація обумовлює переорієнтацію елементів цитоскелета

(мікротрубочок), що сприяє вибору напрямку переміщення під час роботи ак-

томіозинових комплексів.

Узагальнені механізми міграції лейкоцитів. Таким чином, унаслідок ви-

вільнення доімунних цитокінів і продукції хемоатрактантів фагоцити активу-

ються і прямують до вогнища інфекції. У спокійному стані нейтрофіли пере-

бувають у пристінковому шарі плазми крові. При активації вони починають

котитися уздовж стінки судини в напрямку запального вогнища. При цьому

поверхневі молекули адгезії, експресія яких в активованих клітинах різко зрос-

тає, постійно "сканують" мембрани ендотеліоцитів з метою ідентифікації зони

функціонально активного ендотелію, який відповідає проекції запального вог-

нища. У таких зонах створені сприятливі умови для екстравазації фагоциту

шляхом діапедезу (трансендотеліальної міграції) - протиснення між ендотелі-

оцитами і фібрилами базальної мембрани за рахунок динамічної зміни форми

клітини. Мова йде про наявність адгезійних молекул (селектинів, інтегринів),

що зупиняють кочення нейтрофіла, і про підвищену судинну проникність,

що сприяє виходу клітини за межі судини до запального вогнища.

Таким чином, у мікроциркуляторному руслі також відбуваються зміни, що

обумовлюють швидше й ефективіше прибуття фагоцитів. По-перше, розвива-

ється вазодилатація, у зв'язку з чим через судини ушкодженої патогеном тка-

нини за одиницю часу протікає більше крові, що містить фагоцити й інші фак-

тори природженої резистентності, аніж через сусідні ділянки. По-друге, під-

вищується локальна судинна проникність унаслідок контрактильних змін

в ендотеліоцитах під впливом вивільнених БАР - гістаміну, простацикліну,

брадикініну. Ендотеліоцити стають вищими і коротшими, що призводить до

розширення міжклітинних проміжків, куди і вводять свої псевдоподії мігруючі

фагоцити. Виникнення вазодилятації і плазморагії пов'язане з активацією кас-

каду комплементу за альтернативним і лектиновим шляхом; залученням калі­креїн-кінінової системи, що розпізнає антигени за рахунок фактора Хагемана;

дегрануляцією опасистих клітин (наприклад, під впливом ІЛ-1р\ фрагментів

С5а і СЗа, продуктів деградації колагену тощо), а також із синтезом метаболі-

тів арахідонової кислоти.

Механізми міграції лейкоцитів. Отже, міграція лейкоцитів із плазми кро-

ві до вогнища перебування патогену є одним із ключових процесів при запа-

ленні. У ході міграції виділяють два етапи:

1. Етап трансендотеліальної міграції, що полягає у фіксації лейкоцитів на ен-

дотелії і подальшому протисненні між клітинами судини до позасудинного

простору.

2. Етап міграції в позаклітинному матриксі позасудинного простору.

Етап трансендотеліальної міграції. На міграцію лейкоцитів через ендо-

телій судин впливає принаймні 3 основних фактори:

1. Величина поверхневого заряду взаємодіючих клітин. Чим нижчий цей за-

ряд, тим ефективніша міграція, оскільки менш виражено електростатичне

відштовхування однойменно заряджених клітин.

2. Сила гемодинамічного змиву в судині. Сила гемодинамічного змиву в су-

дині визначається об'ємною швидкістю кровотоку. При цьому чим більша

сила гемодинамічного змиву, тим менш ефективна міграція клітин.

3. Експресія взаємно комплементарних молекул адгезії на. мігруючих лейко-

цитах і ендотелії.

Виходячи з цих вимог, найбільш зручними для міграції є посткапілярні

венули, де поверхневий заряд ендотеліоцитів низький, сила гемодинамічного

змиву невисока, а ступінь експресії адгезійних молекул - достатня.

Розглянемо механізм міграції лейкоцитів при запаленні на прикладі най-

більш мобільної клітини - нейтрофіла. Міграцію нейтрофілів опосередкову-

ють адгезійні молекули двох типів - селектини (на ранніх стадіях) й інтегри-

ни (на пізніших). Рушійною силою міграції нейтрофілів, як і інших лейкоцитів,

є продукція клітинами вогнища запалення хемоатрактантів, які впливають

безпосередньо на мігруючі клітини, і доімунних цитокінів, що забезпечують

підвищену експресію адгезійних молекул на ендотелії венул вогнища (форму-

вання зони так званого функціонально активного ендотелію).

Перша стадія трансендотеліальної міграції нейтрофілів називається кра-

йовим стоянням. При цьому мігруюча клітина починає котитися вздовж по-

верхні ендотеліоцитів венули. Кочення забезпечується взаємодією селектинів

з вуглеводними молекулами. Нейтрофіли й ендотеліоцити експресують обидва

типи адгезійних молекул, у зв'язку з чим подібна взаємодія є перехресною.

Кожне зв'язування селектину із залишками вуглеводів сповільнює швидкість

кочення нейтрофіла, тому в центрі функціонально активного ендотелію вену-

ли, де експресія адгезійних молекул найвища, нейтрофіл зупиняється. Другою

стадією трансендотеліальної міграції є активація нерухомого нейтрофіла під

дією хемоатрактантів (ЛтВ4, С5Ь), хемокінів (ІЛ-8, RANTES), компонентів по-

верхні ендотеліоцитів. Суть активації полягає у включенні генетичної програ-

ми міграції нейтрофіла. Потім відбувається власне акт міграції, чому сприяє

взаємодія Р₂-інтегринів нейтрофілу (CR_m, CRjy, LFA-1) і адгезійних молекул

ендотелію (ІСАМ-1). Якщо мова йде про еозинофіли і базофіли, то з боку ендо-

телію в якості адгезійних молекул виступають VCAM-1. Протиснення нейтро-

філу між ендотеліоцитами завершується продукцією гідролітичних ферментів,

які викликають локальне ушкодження базальної мембрани (стадія лізису).

Власне механізм діапедезу фагоцитів (протиснення між ендотеліоцитами)

полягає в наступному. Ендотеліоцити судинної стінки фіксовані один з од-

ним бічними поверхнями за рахунок специфічних адгезійних молекул (CD31).

На цитолемі псевдоподія фагоцита, що намагається здійснити діапедез, з'яв-

ляються точно такі ж молекули, тобто за специфікою поверхневих структур

він ідентифікується ендотеліоцитами як споріднена клітина і залучається до

складу ендотеліального шару. Потім цитоплазма і ядро фагоцита перетікають

по вмонтованому псевдоподію до екстравазального простору. Коли цей про-

цес завершується, на псевдоподії припиняється експресія зазначених молекул,

сили взаємодії із сусідніми ендотеліоцитами слабшають, і фагоцит вилучає ци-

топлазматичний відросток зі стінки судини, виявляючись цілком переміщеним

до екстравазального простору. Подальше переміщення клітини обумовлене як

розчинними хемоатрактантами, так і мембранними адгезійними молекулами,

що з'являються на клітинах ушкодженої тканини і точніше вказують шлях пе-

реміщення мігруючим фагоцитам.

Етап міграції в позаклітинному матриксі. Залишивши судину, нейтро-

філ продовжує міграцію в міжклітинному матриксі ушкодженої тканини. Для

пристосування до нових умов переміщення відбувається зміна набору поверх-

невих молекул нейтрофіла. При цьому на його поверхні з'являються так звані

дуже пізні антигени (англ. very late antigens, VLA). VLA фі-інтегрини) забез-

печують прикріплення до елементів міжклітинного матриксу (фібронектину,

колагену) і дістали свою назву в зв'язку з пізнім часом експресії (у завершаль-

ній фазі міграції).

3. Формування осередку запалення, імунологічні

та біохімічні перетворення в ньому

Прибулі фагоцити розпізнають патоген за опсонінами (СЗЬ, С4Ь, природ-

ними антитілами, С-реактивним білком тощо), які густо вкривають поверхню

останнього, а також за молекулярними шаблонами, що містяться у складі

його поверхневих структур. Нейтрофіли здійснюють фагоцитоз - захоплен-

ня і деструкцію розпізнаних об'єктів, однак більш активно вони секретують

фактори агресії до міжклітинної речовини. При цьому найпотужніший де-

структивний потенціал мають вільні радикали (похідні галогенів, кисню і

азоту), причому вони ушкоджують як сам патоген, так і елементи навколиш-

ньої тканини і нейтрофіли-продуценти. Крім цього, нейтрофіли гинуть через

занадто інтенсивний фагоцитоз, оскільки регенерація мембрани цих клітин не

встигає за витратою матеріалу цитолеми для побудови фагоцитарних вакуоль.

Тканинний детрит, фрагменти зруйнованого патогену і, головним чином, за-

гиблі нейтрофіли складають субстрат гнійного ексудату, на периферії якого

організується обмежувальний вал із нових нейтрофілів і макрофагів.

Крім формування валу з клітин, обмеження вогнища відбувається за ра-

хунок утворення з розчинного фібриногену ниток фібрину, що складають ме-

ханічну перешкоду для поширення збудника. Останній процес реалізується

завдяки вивільненню тканинного тромбопластину при ушкодженні тканини.

Також локалізації інфекції сприяє вазодилятація, що створює гідростатичний

підпір, який перешкоджає проникненню патогену до циркуляції. У забезпечен-

ні цього процесу відіграє роль і активація зсідальної системи крові за рахунок

фактора Хагемана, що обмежує відтік крові з капілярів вогнища. Підвищення

гідростатичного тиску в мікроциркуляції на тлі зростання онкотичного тиску в

запальній тканині (за рахунок ексудації білка) і підвищення локальної судинної

проникності призводять до того, що плазмова рідина спрямовується у вогнище

інфекції-розвивається плазморагія і запальний набряк тканини. Надлишки

рідини видаляються по лімфатичних судинах, які виконують роль дренажів. У

такий спосіб забезпечується своєрідна фільтрація вогнища запалення плазмо-

вою рідиною, яка містить багато антиінфекційних речовин (компоненти сис-

теми комплементу, лізоцим, природні антитіла). Зрештою фрагменти зруйно-

ваного патогену потрапляють до колекторів лімфатичної системи - лімфовуз-

лів, де вони або фагоцитуються макрофагами, або специфічно розпізнаються

В-лімфоцитами. Обидва типи клітин здійснюють процесинг захопленого пато-

гену, а потім представляють (презентують) його Т-хелперам.

Паралельно з описаними процесами у вогнищі розвивається гіпоксія й

ацидоз. Ці стани взаємопов'язані. Виникнення гіпоксії обумовлене збільшен-

ням кількості клітин на одиницю площі, оскільки прибулі фагоцити щільно

інфільтрують тканину запального вогнища. Також у розвиток гіпоксії роблять

внесок судинні зміни, викликані доімунними цитокінами й іншими біологіч-

но активними речовинами. Як уже вказувалося, активовані фагоцити посиле-

но споживають глюкозу. В умовах вільного доступу кисню синтез АТФ при

споживанні глюкози відбувається за рахунок циклу трикарбонових кислот

(Кребса), кінцевими продуктами якого є С0₂ і вода. Але у випадку гіпоксії

фагоцитам доводиться задовольнятися анаеробним гліколізом, кінцевими про-

дуктами якого є піровиноградна і молочна кислоти. Нагромадження зазна-

чених кислот призводить до істотного зниження рН у вогнищі, тобто ацидоз

є результатом діяльності самих фагоцитів в умовах гіпоксії. Крім цього, на-

громадження іонів Н⁺ відбувається за рахунок дисоціації вугільної кислоти,

своєчасне виведення якої утруднене в зв'язку із судинними змінами у вогнищі

запалення. Зниження рН згубно діє на живі патогени, істотно знижуючи їх

вірулентність. З іншого боку, кислі гідролази, які секретуються фагоцитами,

максимально активні саме за низьких значень рН.

Прибулі макрофаги також залучаються до здійснення фагоцитозу, причому

цю функцію вони виконують набагато ефективніше нейтрофілів. Крім цього,

макрофаги беруть участь у презентації (рекомендації) антигену імунокомпе-

тентним клітинам.

4. Генералізовані реакції при запаленні

Генералізовані реакції при запаленні обумовлюються доімунними цитокі-

нами - продуктами активованих макрофагів, нейтрофілів і дендритних клітин.

Дія таких цитокінів лише на початкових етапах запалення обмежується вог-

нищем, а пізніше поширюється на весь організм (генералізується). Одночасно

реалізується безліч механізмів, що сприяють попередженню генералізації ін-

фекційного агенту.

Принциповою властивістю макрофагу є синтез потужних прозапальних

цитокінів (насамперед, ФНП-а, ІЛ-Ір* й ІЛ-6), які, з одного боку, підтримують

розвиток запальної реакції, а з іншого - активують імунокомпетентні клітини,

готуючи їх до майбутньої антигенної презентації. Саме з вивільненням макро-

фагальних цитокінів пов'язані метаболічні перебудови при запаленні і виник-

нення симптомів інтоксикації.

Найпотужнішим цитокіном цієї групи є фактор некрозу пухлини а (ФНП-а).

Він виконує низку важливих функцій:

• стимулює фагоцитоз і продукцію вільних радикалів фагоцитами;

• посилює експресію адгезійних молекул ендотелієм (наприклад, Е-селекти-

ну,ІСАМ-1);

• є хемоатрактантом для макрофагів і клітин Лангерганса;

• збільшує продукцію гепатоцитами білків гострої фази;

• активує ліпопротеїнліпазу, сприяючи мобілізації ліпідів з депо;

• діє на терморегуляторний центр (посередництвом вивільнення ПгЕ₂), під-

вищуючи температуру тіла.

Крім цього, ФНП-а здатен самостійно індукувати апоптоз скомпромето-

ваних клітин шляхом взаємодії з мембранним білком р55 (звідси і не зовсім

правильна назва даного цитокіну). Функції фактора некрозу пухлини а частко-

во перекриваються ІЛ-ір й ІЛ-6, тому тандем цих цитокінів практично нероз-

ривно діє у вогнищі запалення.

Так, інтерлейкін ір (ІЛ-1р) стимулює Т-лімфоцити, підвищує синтез ними

інтерлейкіну 2 (ІЛ-2) і експресію рецептора до ІЛ-2. При дії ІЛ-1В преактиво-

вані В-лімфоцити посилюють проліферацію, а також експресію поверхневих

молекул HLA II класу і рецепторів до ІЛ-2. Природні кілери також відповіда-

ють на дію ІЛ-ір посиленням експресії рецептора до ІЛ-2. У макрофагів поси-

люється фагоцитоз, синтез вільних радикалів, підвищується експресія молекул

HLAII, синтез ФНП-а, ІЛ-6 і самого ІЛ-ір. Ендотеліоцити під впливом ІЛ-ір

посилюють експресію молекул адгезії, розпочинають підвищений синтез про-

стацикліну, з чим пов'язана вазодилятація і підвищення судинної проникності.

ІЛ-ір викликає вивільнення біогенних амінів (насамперед, гістаміну) з опа-

систих клітин. У кістковій, хрящовій і м'язовій тканинах ІЛ-1 р індукує синтез

протеїназ, що обумовлює розвиток остеопорозу, резорбції хряща, міомаляції.

Даний цитокін також впливає на клітини мієлоїдного ряду, діючи синергічно

з ГМ-КСФ. Одночасно пригнічується еритропоез, оскільки ІЛ-1 р є антагоніс-

том еритропоетину. У таблиці 7 перераховані основні ефекти ІЛ-1р.

Таблиця 7

Основні ефекти цитокіну IJI-1/J

ІЛ-6 чинить деякі контрегуляторні ефекти щодо ФНП-а й ІЛ-ір, однак ви-

ражений стимулюючий вплив на синтез білків гострої фази гепатоцитами до-

зволяє стверджувати про прозапальний характер даного цитокіну.

5. Антигенна презентація

Антигенна презентація - це ключовий процес в імунній відповіді. Від того,

яким чином відбудеться антигенна презентація, прямо залежить подальша доля

всіх імунних реакцій, спрямованих проти патогену. Основою для майбутньої

презентації є попередній фагоцитоз і процесинг ("переварювання") структур

патогену. У процесі антигенної презентації виділяють такі етапи:

■ фагоцитоз

Це основна функція макрофагу, яка здійснюється в більшості випадків

після попередньої опсонізації антигену. При цьому в якості опсонінів можуть

виступати імуноглобуліни (переважно IgG) і продукти СЗ-компоненту компле-

менту, рецептори до яких містяться на мембрані макрофагу. Процес опсоніза-

ції полегшує прикріплення фагоцитів і поглинання ними антигенного матеріа-

лу, що особливо важливо для фагоцитозу інкапсульованих бактерій.

Для інших антигенпрезентуючих клітин (В-лімфоцитів, дендритних клітин)

перший етап антигенної презентації називається рецептор-опосередкованим

ендоцитозом, оскільки він не супроводжується утворенням псевдоподіїв.

■ процесинг ("переварювання") антигену здійснюється протеолітични-

ми ферментами АПК. Набір протеолітичних ферментів, здатних розщепити

білок, міститься в лізосомах. Зазначені ферменти розщеплюють захоплений

білок до пептидів, які складаються здебільшого з 9-20 амінокислот. Імунна

відповідь розвивається не на кожний, а лише на так званий імунодомінантний

(імуногенний) пептид. Кількість пептидів, утворених з одного чужорідного

білка, може варіювати. З огляду на те, що у кожної людини міститься унікаль-

ний набір протеолітичних ферментів, є очевидним, що імунна відповідь на той

самий антиген у різних людей може істотно відрізнятися.

■ власне презентація антигену

Антигенпрезентуючі клітини (АПК) містять на своїй поверхні антигени

головного комплексу гістосумісності (HLA) II класу. Пептид за участю тран-

спортних білків подається на поверхню клітини у складі молекул HLA II класу.

Обов'язковою умовою є його розташування в пептидзв'язуючій борозні моле-

кули HLA II. Після цього Т-хелпер взаємодіє посередництвом свого рецептора

антигенного розпізнавання з комплексом імуногенний пептид - молекула HLA

II АПК. Цей процес і названий антигенною презентацією (рис. 15).

Для антигенної презентації справджується феномен HLA-рестрикції

(обмеження), який полягає в тому, що Т-хелпери розпізнають тільки той пеп-

тид, який подано (презентовано) АПК у комплексі з молекулами HLA II кла-

су. Таким чином, Т-лімфоцити не здатні самостійно розпізнавати антигени.

Слід зазначити, що чужорідний пептид буде розпізнаний Т-хелперами тільки

в тому випадку, якщо він представлений "своїми" АПК, тому що взаємодія

здійснюється лише з тими молекулами гістосумісності, які притаманні даному

організмові. Функція Т-хелпера, таким чином, обмежена (рестриктована) за

молекулами HLA II класу.

Слід зазначити, що з молекулами HLA класу II "подаються" пептиди, які

утворюються з позаклітинних мікроорганізмів. Пептиди внутрішньоклітинних

патогенів комплексуються з антигенами гістосумісності І класу і розпізнаються

Т-кілерами, тому останні рестриктовані за молекулами HLA І класу. Одночасне

розпізнавання Т-клітинами імунодомінантного пептиду і своїх молекул HLA

класів І або II, отримало назву феномену подвійного розпізнавання.

Таким чином, процес антигенної презентації знаменує початок власне

імунних реакцій.

6. Залучення імунокомпетентних клітин

Для забезпечення ефективної реалізації антигенної презентації значно

збільшується рециркуляція лімфоцитів. У зв'язку з цим через лімфовузли, за-

лучені до патологічного процесу, "проходить" безліч лімфоцитів, кожний з який

містить антигенрозпізнавальні рецептори лише однієї специфічності. У такий

спосіб відбувається підбір найбільш прийнятного спектру імунокомпетентних

клітин, антигенрозпізнавальні рецептори яких максимально відповідають анти-

генному набору причинного збудника. Саме вони і заселяють регіональні щодо

вогнища запалення лімфовузли. Запальна фільтрація - досить неспецифічний

процес, у результаті якого до лімфовузлів надходять найрізноманітніші струк-

тури патогену, багато з яких позбавлені антигенних властивостей.

Ця проблема вирішується за рахунок дендритних клітин, які є найефек-

тивнішими АПК. У шкірі і слизових містяться так звані білі відростчаті епі-

дермоцити (клітини Лангерганса). Вони активуються під впливом доімунних

цитокінів або при безпосередньому захопленні фрагментів патогену, які міс-

тять молекулярні шаблони. Ці клітини звільнені від необхідності здійснення

фагоцитозу, тому при захопленні певної кількості патогену вони залишають

вогнище і мігрують до регіонарних лімфовузлів. У процесі міграції їх назива-

ють вуглеподібними клітинами. Активовані дендритні клітини транспортують

імуногенні пептиди, утворені ними шляхом процесингу захопленого антигену,

до імунокомпетентних клітин лімфовузлів. Тому спектр задіяних імуноцитів

залежить від того, які саме імуногенні пептиди будуть доставлені клітинами

природженої резистентності для специфічного розпізнавання. Слід зазначи-

ти, що дендритні клітини, первинно активовані інфекційними збудниками і

(або) запальними цитокінами, індукують лише Т-хелперну імунну відповідь.

Одночасно з рекомендацією антигену вони експресують костимуляційні моле-

кули (зокрема, CD80 і CD86), необхідні для повноцінної активації Т-клітини і

захисту її від запрограмованої загибелі (див. нижче). Адгезійні молекули при

цьому виконують неспецифічну роль - утримують взаємодіючі клітини поруч

з одна одною протягом певного часу, необхідного для здійснення всіх специ-

фічних контактів (рис. 16).

Принципово важливим є те, що дендритні клітини наділені здатністю ак-

тивувати так звані "наївні" Т-лімфоцити - імуноцити, які ще ніколи не зу-

стрічалися зі "своїм" антигеном. Завдяки цій властивості ДК здатні ініціювати

імунну відповідь у цілому. Після взаємодії з Т-хелпером ДК остаточно дозрі-

ває і набуває можливості активувати цитотоксичні Т-клітини, В-лімфоцити і

природні кілери.

У Т-клітинній зоні лімфовузлів здійснюється взаємодія між інтердигітую-

чими ДК (похідними вуалеподібних клітин), антигенспецифічними Т-хелпера-

ми і В-лімфоцитами. Це явище отримало назву "триклітинної кооперації".

При цьому одночасний контакт ДК, Т-хелпера і В-клітини є необов'язковим.

Спочатку ДК активує антигенспецифічний Т-хелпер, презентуючи йому

імуногенний пептид у складі молекул HLA II класу. Як відомо, антигенрозпіз-

навальна ділянка рецептора Т-клітини має три гіперваріабельні зони (CDR),

причому дві з них більш консервативні, аніж третя. Останнім часом установле-

но, що за допомогою перших двох ділянок рецептор антигенного розпізнавай-

ня хелпера взаємодіє з бічними ділянками молекули HLA II, а за допомогою

третього - власне з імуногенним пептидом. Таким чином, при антигенній пре-

зентації відбувається розпізнавання як продукту патогену, так і власних струк-

тур (фрагментів молекули HLA II). Молекула CD4 Т-хелпера лише стабілізує

комплекс HLA ІІ-пептид-ТАГРР, не беручи безпосередньої участі в рецептор-

ній взаємодії, тому CD4 називають корецептором. У результаті антигенної

презентації специфічний Т-хелпер активується, що супроводжується підви-

щенням експресії мембранної молекули CD40L.

У той же час антигенспецифічний В-лімфоцит самостійно розпізнає ан-

тиген у натуральному вигляді, оскільки містить для цього імуноглобулінові

рецептори. В-клітина захоплює розпізнаний антиген і процесує його, а потім

презентує активованому (компетентному) Т-хелперу у вигляді комплексу іму-

ногенний пептид - молекула HLA II класу. У результаті подібної презентації

відбувається взаємодія між молекулами CD40L Т-хелпера і CD40 В-клітини,

що забезпечує повноцінну активацію В-лімфоцита. Крім CD40L, на цьому ета-

пі необхідний вплив ІЛ-2 і, особливо, ІЛ-4, тому Т-хелпери 1 типу активують

В-клітини менш ефективно, аніж Т-хелпери 2 типу (див. нижче).

Гуморальні реакції. Після антигенної презентації В-лімфоцити залиша-

ють Т-клітинну зону, оскільки наступні етапи їх перетворення відбуваються

в гермінативних центрах фолікулів (В-клітинних зонах). Фолікулярні ДК, які

містяться тут, завдяки наявності Fc-рецепторів і СЯд накопичують на своїй

поверхні непроцесовані антигени у вигляді імунних комплексів. Повторна вза-

ємодія прибулих з Т-зон В-лімфоцитів з описаними антигенами забезпечує

більш ефективну активацію й афінну селекцію В-клітин шляхом гіпермута-

генезу їх імуноглобулінових рецепторів. При соматичному гіпермутагенезі

рецепторів антигенного розпізнавання В-лімфоцитів відбувається незначна

реорганізація антигензв'язуючих сайтів рецепторів на тлі проліферації мате-

ринських В-клітин. Це призводить до виникнення цілої низки В-лімфоцитів

із дещо відмінними рецепторами до того самого антигену. Шляхом повторних

взаємодій з антигеном, який міститься на поверхні фолікулярної ДК, відби-

рається той лімфоцит, імуноглобуліновий рецептор якого є найбільш компле-

ментарним до даної антигенної субстанції. Саме такий лімфоцит отримує най-

більш потужний активаційний сигнал для подальшої проліферації, тому саме

він і утворює антигенспецифічний клон В-клітин. У наступному такі клітини

остаточно диференціюються до плазмоцитів, які вже не здатні до проліфера-

ції. Плазматичні клітини забезпечують продукцію антитіл, причому спочат-

ку синтезуються тільки IgM. Хоча ці імуноглобуліни недостатньо специфічні,

вони мають максимальну кількість центрів зв'язування антигену (10), що над-

звичайно важливо на початкових етапах імунної відповіді, коли реєструється

найбільший вміст вільного патогену. У подальшому відбувається переключен-

ня класу синтезованих плазматичною клітиною антитіл. Для цього необхідний