Постнатальная фармакология

Фармакокинетика:

• фармакокинетические параметры ЛВ существенно изменяются с возрастом

Фармакодинамика:

• возрастные особенности фармакодинамики ЛВ плохо изучены

• имеющиеся данные позволяют предполагать, что основные динамические характеристики ЛВ во взрослом и детском организме идентичны.

Всасывание ЛВ:

• Качественно происходит так же, как и у взрослых

• Основные детерминанты биодоступности ЛВ:

– интенсивность кровотока в месте парэнтерального введения

– функциональное состояние ЖКТ при приеме внутрь

Всасывание ЛВ в ЖКТ:

• У детей раннего возраста (особенно у новорожденных) замедлено, что обусловлено более длительным (6-8 часов в первые дни жизни) освобождением содержимого желудка в кишечник

• Отсюда:

– то, что всасывается в желудке - всасывается быстрее и лучше

– то, что всасывается в кишечнике - всасывается медленнее.

Всасывание ЛВ при парентеральном введении:

• С кожи, слизистых оболочек и при подкожном введении: значительно увеличено у новорожденных и грудных детей, у которых отношение поверхности тела к массе тела в 3 раза больше, чем у старших детей и взрослых

• При внутримышечном введении: может быть непредсказуемым у новорожденных (особенно у недоношенных детей), у которых очень низкая мышечная масса

Примеры:

• Адреналин хорошо всасывается со слизистых, может вызвать системную гипертензию

• Теофиллин, хорошо всасывается при п/к введении недоношенным новорожденным для стимуляции дыхания при апноэ, возможно превышение терапевтических концентраций

Распределение ЛВ:

• Общее содержание воды в организме (% от массы тела):

– недоношенных новорожденных - 80%

– доношенных новорожденных - 70%

– взрослых - 55-60%

• Внеклеточная жидкость (% от массы тела):

– у новорожденных и грудных - 40%

– у взрослых - 20%

Для поддержания одинаковой плазменной концентрации:

• водорастворимые ЛВ с увеличением постнатального возраста даются в уменьшающихся дозах (на кг массы тела), что отражает уменьшение содержания воды в организме по мере взросления

• жирорастворимые ЛВ у недоношенных накапливаются хуже, чем у доношенных и у взрослых

– У недоношенных детей масса жира очень мала - около 1% (у доношенных - 15%)

Связь с белками плазмы крови:

• Кислые и нейтральные ЛВ связываются с альбуминами

• Щелочные ЛВ связываются с альбуминами, альфа1 кислым гликопротеином и липопротеинами

Многие ЛВ у новорожденных, связываются с белками в меньшей степени, чем у взрослых. Через несколько месяцев после рождения эта разница нивелируется.

Снижение связывающей способности белков у детей раннего возраста:

• детерминируется их количественными и качественными особенностями, наличием разнообразных экзо- и эндогенных субстратов (билирубин, жирные кислоты), конкурирующих с ЛВ за связь с белками,что может привести к изменению интенсивности их фармакологических эффектов и клиренса

Пример:

Теофиллин

• у новорожденных снижена связь с белками

• большая часть молекул ЛВ находится в свободном виде и может достигать мест действия

• развивается более интенсивный фармакологический эффект

Важное клиническое значение имеет конкуренция ЛВ с билирубином за связь с белками:

• сульфаниламиды вытесняют билирубин, что может обусловить развитие энцефалопатии

• билирубин, в свою очередь, вытесняет дифенин, что может привести к его передозировке

Пример:

Диазепам (терапевтическая концентрация в плазме):

• старшие дети и взрослые

– 300 мкг/л (общая) и 6 мкг/л (свободная)

• только 2% диазепама находится в плазме в свободном виде

• недоношенные дети

– 300 мкг/л (общая) и 30 мкг/л (свободная)

• уже 10% диазепама находится в плазме в свободном виде, что в 5 раз превышает терапевтическую концентрацию для взрослого !

Метаболизм и выведение ЛВ характеризуются:

• значительной интерперсональной вариабельностью

• высоким уровнем изменчивости при различных патологических состояниях

• возможностью активации альтернативных путей биотрансформации

– превращение теофиллина в кофеин у новорожденных

Величина поддерживающей дозы ЛВ:

• есть функция организменного клиренса, величина которого зависит от:

– интенсивности метаболизма ЛВ

– скорости выведения ЛВ из организма

Интенсивность метаболизма ЛВ:

• существенно замедлена у новорожденных - 50-70% активности от уровня взрослого для цитохром Р-450-зависимых оксидаз

• образование глюкуронидов прогрессивно увеличивается в течение первых месяцев жизни, к 3-4 месяцу жизни достигает уровня взрослого и превышает уровень взрослого в первые несколько лет жизни

Интенсивность элиминации ЛВ:

• замедляется в течение раннего подросткового возраста

• в позднем пубертатном возрасте достигает степени взрослого.

Возрастные изменения элиминации ЛВ:

• У новорожденных время полувыведения большинства ЛВ из крови в 2-3 раза больше, нежели у взрослых

Пример:

Теофиллин: у новорожденных - 30 часов, а у взрослых - 6 часов

Скорость элиминации теофиллина:

• У новорожденных чрезвычайно замедлена

• Через несколько месяцев после рождения повышается и достигает уровня взрослого

• К 1-2 году жизни превышает уровень взрослого

• На 4-6-ом году жизни снижается и достигает уровня взрослого

Почечная экскреция:

• Доминирующий способ очищения организма новорожденных и грудных детей от антимикробных ЛВ

Почечная экскреция определяется:

– скоростью гломерулярной фильтрации

– интенсивностью канальцевой секреции

• Обе функции ослаблены у новорожденных и созревают в течение первых двух лет жизни.

– СКФ у новорожденных составляет 30% от уровня взрослого и увеличивается с возрастом

• Степень элиминации ЛВ почками определяется интенсивностью почечного кровотока (ИПК):

– В первые два дня жизни ИПК низкая - 34- 99 мл/мин/1.73 м²

– К 14 -21-ому дню жизни ИПК увеличивается до 54 -166 мл/мин/1.73 м²

– К 1- 2-ому году жизни ИПК достигает уровня взрослого - 600 мл/мин/1.73 м²