Клиническая фармакология аминогликозидов

Аминогликозиды - это антибиотики, которые давно используются в кли­нической практике. Несмотря на появление новых антибактериальных препа­ратов, аминогликозиды незаменимы при лечении ряда инфекций. Аминогли­козиды являются бактерицидными антибиотиками. В настоящее время выделяют 3 поколения аминогликозидов:

• I поколение: стрептомицин, неомииин, каиамипин;

• И поколение: гентамипин. тобрамицин. нетилчицин;

• III поколение: амиканин.

Спектр активности. Аминогдикозидам I! и 111 поколения свойственна до-зозависимая бактерицидная активность против грамотрицательных микроор­ганизмов семейства Enterobacteriaceae (Е.соН. Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serrat'm spp. и др.), а также неферментирующих фамотрипа-тельных паючек {P. aeruginosa, Acinetohacter spp.). Аминогликозиды активны против стафилококков, кроме четициллинорезистентных штаммов. Стрепто­мицин и канаминин действуют на М. tuberculosis, а амикацин более активен против М. avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гента-мииин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудите­лей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Аминогликозиды неактивны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, В. cepacia, анаэробов {Baileroides spp., Clostridium spp. н др.). Более того, резистен­тность S. pneumoniae, S. maltophilia и В. cepacia к аминогдикозидам можно ис­пользовать при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны против гемофид. шигелд. сальмонелл, дегионелл. клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена,

Фармакокинетика. Фармакинетичеекие параметры аминогликозидов при­ведены в табл. 31.9.

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэто­му их вводят парентерально (кроме неомииина). После внутримышечного вве-

Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 585

Таблица 31.9. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

ления препараты всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной ин-фузии и через 0.5—1,5 ч после внутримышечного введения.

Аминогликозилы не мегаболизируются.

Пиковые концентрации аминогликозидов зависят oi объема распределе­ния. Объем распределения в свою очередь зависит от массы тела, объема жил-кости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациенюв с об­ширными ожошми, аспитом обьем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозилы распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асиишческую. перикардиатьную, плев­ральную. синовиальную. лимфатическую и перигонеальную жидкость. Высо­кие концентрации создаются в Органах с хорошим кровоснабжением: печени. .leiKux. почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие кон­центрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном мо локе. Аминогликозилы плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинномозговой жидкости достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых

Экскреция.Аминогликозилы выводятся почками путем клубочковой филь­трации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Ско­рость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей пато­логии. У пациентов с лихорадкой она может увеличиваться, при снижении функции почек значшельно снижается. У пожилых в результате возрастного снижения клубочковой фильтрации :жскреиия также может замедляться. Т,,_; всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2—4 ч, у новорожденных 5- 8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточ­ности Т,, может возрастать до 70 ч и более.

НЛР.Аминогликозилы облагают потенциальной нефролоксичностью, ото-токсичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако учет фак­торов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы те­рапии могут уменьшить проявления НЛР.

Нефротоксический мрфект может значительно увеличить или уменьшить частоту мочеиспусканий или количество мочи, вызвать повышенную жажду. снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыво­ротке крови. Факторами риска нефрогоксичности являются исходные нару­шения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы или лтительные кур-

586 * Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

сы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, цикло­спорин).

Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощу­щением заложенности в ушах. Факторами риска являются пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов.

Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаше развивается у пациентов пожилого возраста, при ис­ходных вестибулярных расстройствах, использовании высоких доз, длитель­ных курсов лечения.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до
полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологи­
ческие заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или
предшествуюшее применение миорелаксантов, нарушение функции почек.
Меры помощи: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэсте-
разных препаратов. . . . .

Правила дозирования аминогликозидов.У взрослых пациентов возможны традиционное парентеральное введение 2 — 3 раза в сутки и однократное введе­ние всей суточной дозы.

Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оп­тимизировать терапию. Многочисленные клинические исследования показа­ли, что эффективность лечения при однократном введении аминогликозидов такая же, как при традиционном, а нефротоксичность выражена меньше. К тому же при однократном введении суточной дозы снижаются экономические затраты. Однако однократное введение аминогликозидов не показано при ле­чении бактериального эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов влияют масса тела пациента, локализа­ция и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов рассчитывают на килограмм должной массы тела. Поскольку аминогликозиды плохо распре­деляются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеаль­ную более чем на 25%, необходима коррекция дозы; рассчитанную на факти­ческую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. У истощенных пациентов дозу увеличивают на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевых путей - мини­мальные или средние дозы. Максимальные дозы не следует назначать пожилым.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обяза­тельно снижают. Это достигается снижением разовой дозы или увеличением интервалов между введениями.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновремен­ном снижении риска НЛРпроводят терапевтический лекарственный мониторинг.

Показания.Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицатель-ными возбудителями, а также бактериального эндокардита. Стрептомицин и

Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 587

капамипин применяют при лечении туберкулеза. Неомипин как наиболее ток­сичный сре;ш аминогликозилов применяют только внутрь и место.

Аминогликознлы нельзя использовать для лечения внебольничных пневмо­ний как и амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсут-ешием активности этой группы антибиотиков против основной) возбудителя — пневмококка.

Ошибочно назначение аминогликозилов для терапии шигеллезов и саль-монеллезов (как внугрь, так и парентерально). Ачиногдикозилы клинически неэффективны против внутриклеточных возбудителей.

Аминотликозилы не рекомендуется использовать для лечения стафилокок­ковых инфекций, поскольку существуют более эффективные, но менее ток­сичные антистафилококковые препараты.

Аминотликозилы не следует применять для лечения неосложненных ин-<1х:кпий мочевых путей, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Взаимодействие с другими ЛС. Ачиногликозиды нельзя смешивать в одном ширине или одной инфузионной системе с (i-лактамными антибиотиками и гепарином веледавие физико-химической несовместимости.

Токсические эффекты усиливаются при одновременном назначении двух аминогликозилов или при их сочетании с другими нефро- и ототокеичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой. фуросемилом. ванкомипином.

Усиливается нервно-мышечная блокада при одновременном примене­нии средств хтя ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, маг­ния сульфата и переливании больших количеств крови с нитратными кон­сервантами.

Инлочетапин, <|х;нидбугазон и другие нестероидные противовоспалитель­ные препараты, нарушающие почечный кровоток, могуч замедлять экскретшю аминогликозилов.