Клиническая фармакология макролидов

Макролилы прелстаапяют собой класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроцикли чес кос лактонное кольцо. В клини­ческой практике применяют 3 группы макролидов: 14-, 15- и 16-членные (в зависимости от числа атомов углерода в кольце):

• 14-членные: эритромицин, рокситромицин. кларитромицин;

• 15-членные: азитрочицин:

• 16-членные: чилекамицин. спирамицин. джозамипин.

Механизм действия. Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролилы ока­зывают преимущественно бактериостатическое действие. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на [J-гечолитический стрептококк группы А. пневмококк, возбудители коклюша и дифтерии.

Спектр активности. Макролилы высокоактивны против грамположитель­ных кокков, таких, как (1-гемолитический стрептококк группы A (SL pyogenes), пневмококк (.У. pneumoniae), золотистый стафилококк (Ж. aureus), за исключе­нием метииилдинорезиетеншых штаммов. Действуют на возбудитель коюио-ша (В. pertussis), дифтерийную палочку (С. diphiheriae), моракселлу (М. catarrhal^). легионеллы {Legionella spp.), кампилобактеры (Campilobacter spp.).

590 * Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

листерии (Listeria spp.), хламидии (С. trachomatis, С. pneumoniae), микоплазмы (М. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealytkum).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отноше­нии гемофильной палочки (Н. influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хеликобактера (Н. pylori) и ати­пичных микобактерий (М. avium, M. leprae и др.). Спирамицин активен в от­ношении некоторых простейших (Т. gondii, Cryptosporidium spp.).

Резистентность микрофлоры к макролидам.Приобретенная резистентность к макролидам может развиваться путем модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из мик­робной клетки или бактериальной инактивации. При этом полная резистент­ность микроорганизмов бывает перекрестной к 14- и 15-членным макроли­дам, исключение составляют 16-членные препараты.

Фармакокинетика.Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, его лекарственной формы и присутствия пиши. Пиша существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степе­ни — других макролидов и практически не влияет на биодоступность кларит-ромицина и спирамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поэтому их пиковые концентрации в сыворотке крови значительно ниже тка­невых и варьируют у различных препаратов.

Метаболизируются в печени.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы. Наиболь­ший процент отмечается у рокситромицина — более 90, наименьший — у спира-мицина - менее 20. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа и др.). Они хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Про­никают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.

Метаболиты макролидов выделяются с желчью. Почечная экскреция со­ставляет 5-10%. T_1/2 различных препаратов колеблется от 1,5 г (эритромицин) до 65 ч (азитромицин). При почечной недостаточности Т_1/2 большинства мак-ролидов не изменяется, а при циррозе печени значительно увеличивается.

НЛР.Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиоти­ков. Аллергические реакции встречаются очень редко. Эритромицин у 30-35% пациентов вызывает дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, обладает уме­ренной гепатотоксичностью (чаще это проявляется транзиторным повышением активности печеночных ферментов). Другие препараты переносятся значи­тельно лучше. При внутривенном введении могут быть тромбофлебиты из-за местнораздражающего действия.

Взаимодействие с другими ЛС.Взаимодействия макролидов с другими ЛС основываются на ингибировании активности микросомальных ферментов пе­чени (система цитохрома Р450). По степени ингибирования макролиды рас­пределяются в следующем порядке: кларитромицин>эритромицин>рокситро-мицин>азитромицин>спирамицин.

Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 591

Клинически важное значение имеет взаимодействие эритромицина и кла-ритромииина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), теофиллином. про-тивосудорожными препаратами (карбамазепин, вальпроевая кислота), цикло­спорином, в результате которого повышается риск развития КЛР. Сочетание макролидов (кроме спираминина) с пизапридом очень опасно ввиду высокого риска развития тяжелых желудочковых аритмий. Антациды замедляют всасы­вание макролидов из желудочно-кишечного тракта.

Показания:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тонзиллофарин-гит, синусит, обострение хронического бронхита, вне-больничная пневмония);

• инфекции кожи и мягких тканей;

• инфекции, передающиеся половым путем (хламидиоз, уреаплачмоз):

• токеоплазмоз (спирамицин);

• качпилобактериальные инфекции (эритромицин);

• зрадикапия И. pylori (кларитромипин);

• криптоспоридиоз (спирамипин. рокситромицип);

• ородентальные инфекции (периолонгит, периостит);

• тяжелая угревая сыпь;

• профилактика и лечение микобактериоза. вызванного М. avium, у боль­ных с ВИЧ-инфекцией (кларитромипин, азитромииин).

С профилактической целью макролиды применяют при:

• коклюше (лицам, контактировавшим с больными, - эритромицин);

• менингококовом менингите (спирамипин):

• ревматизме (при аллергии на пенициллин):

• малярии (азитромипин);

• деконтаминации кишечника перед операциями на толстой кишке (эрит­ромицин в сочетании с канамииином).

Противопоказания, Макролиды противопоказаны при пшерчувствителыюс-ти к ним.

Предостережения. При беременности не рекомендуется применять клариг-рочииин. рокситроминин. мидекамицин и лжозамицин.

Лактация. Кормящим женщинам не следует назначать спирамицин и ми­декамицин, так как препараты проникают в грудное молоко.

Педиатрия. Безопасность применения до 6 мес не определена для кларит-ромицина.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) увеличивается Т,,, кларитроминииа и рокситромипина. При заболе­ваниях печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситро-минин и джосамипин, при тяжелых заболеваниях печени дозу кларитромици-на снижают.

Растворы эритромицина. кларитромицина и спираминина оказывают вы­раженное местнораздражаюшее действие, поэтому их следует вводить внутри­венно медленно.

Нельзя вводить макролиды внутривенноструйно и внутримышечно.

592 * Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 31