Клиническая фармакология макролидов
Макролилы прелстаапяют собой класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроцикли чес кос лактонное кольцо. В клинической практике применяют 3 группы макролидов: 14-, 15- и 16-членные (в зависимости от числа атомов углерода в кольце):
• 14-членные: эритромицин, рокситромицин. кларитромицин;
• 15-членные: азитрочицин:
• 16-членные: чилекамицин. спирамицин. джозамипин.
Механизм действия. Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролилы оказывают преимущественно бактериостатическое действие. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на [J-гечолитический стрептококк группы А. пневмококк, возбудители коклюша и дифтерии.
Спектр активности. Макролилы высокоактивны против грамположительных кокков, таких, как (1-гемолитический стрептококк группы A (SL pyogenes), пневмококк (.У. pneumoniae), золотистый стафилококк (Ж. aureus), за исключением метииилдинорезиетеншых штаммов. Действуют на возбудитель коюио-ша (В. pertussis), дифтерийную палочку (С. diphiheriae), моракселлу (М. catarrhal^). легионеллы {Legionella spp.), кампилобактеры (Campilobacter spp.).
590 * Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31
листерии (Listeria spp.), хламидии (С. trachomatis, С. pneumoniae), микоплазмы (М. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealytkum).
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.
Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отношении гемофильной палочки (Н. influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хеликобактера (Н. pylori) и атипичных микобактерий (М. avium, M. leprae и др.). Спирамицин активен в отношении некоторых простейших (Т. gondii, Cryptosporidium spp.).
Резистентность микрофлоры к макролидам.Приобретенная резистентность к макролидам может развиваться путем модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из микробной клетки или бактериальной инактивации. При этом полная резистентность микроорганизмов бывает перекрестной к 14- и 15-членным макролидам, исключение составляют 16-членные препараты.
Фармакокинетика.Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, его лекарственной формы и присутствия пиши. Пиша существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени — других макролидов и практически не влияет на биодоступность кларит-ромицина и спирамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поэтому их пиковые концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов.
Метаболизируются в печени.
Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы. Наибольший процент отмечается у рокситромицина — более 90, наименьший — у спира-мицина - менее 20. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа и др.). Они хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.
Метаболиты макролидов выделяются с желчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. T1/2 различных препаратов колеблется от 1,5 г (эритромицин) до 65 ч (азитромицин). При почечной недостаточности Т1/2 большинства мак-ролидов не изменяется, а при циррозе печени значительно увеличивается.
НЛР.Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Аллергические реакции встречаются очень редко. Эритромицин у 30-35% пациентов вызывает дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, обладает умеренной гепатотоксичностью (чаще это проявляется транзиторным повышением активности печеночных ферментов). Другие препараты переносятся значительно лучше. При внутривенном введении могут быть тромбофлебиты из-за местнораздражающего действия.
Взаимодействие с другими ЛС.Взаимодействия макролидов с другими ЛС основываются на ингибировании активности микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р450). По степени ингибирования макролиды распределяются в следующем порядке: кларитромицин>эритромицин>рокситро-мицин>азитромицин>спирамицин.
Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 591
Клинически важное значение имеет взаимодействие эритромицина и кла-ритромииина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), теофиллином. про-тивосудорожными препаратами (карбамазепин, вальпроевая кислота), циклоспорином, в результате которого повышается риск развития КЛР. Сочетание макролидов (кроме спираминина) с пизапридом очень опасно ввиду высокого риска развития тяжелых желудочковых аритмий. Антациды замедляют всасывание макролидов из желудочно-кишечного тракта.
Показания:
• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тонзиллофарин-гит, синусит, обострение хронического бронхита, вне-больничная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, передающиеся половым путем (хламидиоз, уреаплачмоз):
• токеоплазмоз (спирамицин);
• качпилобактериальные инфекции (эритромицин);
• зрадикапия И. pylori (кларитромипин);
• криптоспоридиоз (спирамипин. рокситромицип);
• ородентальные инфекции (периолонгит, периостит);
• тяжелая угревая сыпь;
• профилактика и лечение микобактериоза. вызванного М. avium, у больных с ВИЧ-инфекцией (кларитромипин, азитромииин).
С профилактической целью макролиды применяют при:
• коклюше (лицам, контактировавшим с больными, - эритромицин);
• менингококовом менингите (спирамипин):
• ревматизме (при аллергии на пенициллин):
• малярии (азитромипин);
• деконтаминации кишечника перед операциями на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамииином).
Противопоказания, Макролиды противопоказаны при пшерчувствителыюс-ти к ним.
Предостережения. При беременности не рекомендуется применять клариг-рочииин. рокситроминин. мидекамицин и лжозамицин.
Лактация. Кормящим женщинам не следует назначать спирамицин и мидекамицин, так как препараты проникают в грудное молоко.
Педиатрия. Безопасность применения до 6 мес не определена для кларит-ромицина.
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) увеличивается Т,,, кларитроминииа и рокситромипина. При заболеваниях печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситро-минин и джосамипин, при тяжелых заболеваниях печени дозу кларитромици-на снижают.
Растворы эритромицина. кларитромицина и спираминина оказывают выраженное местнораздражаюшее действие, поэтому их следует вводить внутривенно медленно.
Нельзя вводить макролиды внутривенноструйно и внутримышечно.
592 * Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 31
Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 2158;