Клиническая фармакология. А. Абсорбция.Местные анестетики применяют для орошения слизистых оболочек (например, конъюнктивы глаза) или инъекции в ткани или отграниченные анатомические
Фармакокинетика
А. Абсорбция.Местные анестетики применяют для орошения слизистых оболочек (например, конъюнктивы глаза) или инъекции в ткани или отграниченные анатомические пространства. Слизистые оболочки представляют собой лишь слабую преграду для молекул местного анестетика, но, впрочем, достаточную для быстрого развития аналитического эффекта. Для проникновения через неповрежденную кожу местный анестетик должен быть водорастворимым, а для обеспечения аналгезии — жирорастворимым. Крем ЭСМА(эвтектическая, т. е. легкоплавкая, смесь местных ане-стетиков; англ.— eutectic mixture of local anesthetic, EMLA cream)— это смесь 5 % лидокаина и 5 % прилокаина в соотношении 1:1, растворенных в масло-водяной эмульсии. После нанесения крема ЭСМА на кожу под герметичной повязкой требуется не менее часа для достижения аналгезии, достаточной для безболезненной установки в/в катетера. Глубина проникновения (обычно 3-5 мм), продолжительность действия (1 -2 ч) и количество абсорбировавшегося препарата зависят от длительности экспозиции крема, кровотока в коже, толщины кератина и общей дозы. Обычно на каждые 10 см2 кожи накладывают 1-2 г крема, максимальная площадь контакта кожи с кремом составляет 2000 см2 у взрослых и 100 см2 у детей с массой тела менее 10 кг. Местная анестезия кремом ЭСМА позволяет безболезненно получать расщепленные кожные трансплантаты, удалять лазером сосудистые родимые пятна, выполнять обрезание. К побочным эффектам крема ЭСМА относятся по-бледнение, эритема и отек кожи. Крем ЭСМА нельзя наносить на слизистые оболочки, поврежденную кожу, а также использовать у детей в возрасте до 1 мес и при предрасположенности к метге-моглобинемии (см. Метаболизм). Абсорбция местного анестетика после инъекции зависит от местного кровотока, который определяется факторами, перечисленными ниже:
1. Место введения анестетика.Скорость абсорбции препарата прямо пропорциональна васку-ляризации тканей в месте введения. Следовательно, можно перечислить методики регионарной анестезии в порядке убывания скорости абсорбции: в/в регионарная анестезия > орошение слизистой оболочки трахеи > блокада межреберных нервов > каудальная анестезия > парацервикальная анестезия > эпидуральная анестезия > блокада плечевого сплетения > блокада седалищного нерва > ин-фильтрационная подкожная анестезия.
2. Вазоконстрикторы.Добавление к раствору местного анестетика адреналина, или фенилэфри-на, или норадреналина (последние два препарата применяют реже) вызывает вазоконстрикцию в месте введения. Абсорбция анестетика уменьшается, что усиливает нейрональный захват, увеличивает продолжительность действия и снижает выраженность токсических побочных эффектов. Вазоконстрикторы в большей степени влияют на анестетики короткого действия. Например, добавление адреналина к лидокаину увеличивает длительность анестезии не менее чем на 50 %, но практически не влияет на продолжительность действия бупивакаина (длительное действие бупивакаина обусловлено высокой степенью связывания с белками плазмы).
3. Физико-химические свойства местного анестетика.Местные анестетики, которые имеют высокое сродство к ткани, абсорбируются медленнее (например, этидокаин). Кроме того, анестетики отличаются по способности расширять кровеносные сосуды, что, естественно, тоже влияет на абсорбцию.
Б. Распределение.Распределение зависит от поглощения анестетика в различных органах, которое определяется:
1. Тканевой перфузией.Вначале хорошо вас-куляризованные органы — мозг, легкие, печень, почки и сердце — быстро поглощают анестетик из крови (альфа-фаза), затем наступает период медленного перераспределения препарата в органы с меньшей перфузией — мышцы и печень (бета-фаза). Следует отметить, что значительное количество местного анестетика поглощается в легких.
2. Коэффициентом распределения ткань/ кровь.Высокое сродство анестетика к белкам плазмы затрудняет поступление анестетика в ткани, в то время как высокая жирорастворимость, наоборот, облегчает.
3. Массой ткани.Наибольший объем анестетика поглощают мышцы, потому что их совокупная масса очень велика.
В. Метаболизм и экскреция.Метаболизм и экскреция местных анестетиков зависят от их структуры.
1. Эфиры.Местные анестетики эфирного типа подвергаются гидролизу под действием псевдохо-линэстеразы (холинэстеразы плазмы).Гидролиз эфиров происходит очень быстро, водорастворимые метаболиты выделяются с мочой. Один из метаболитов, парааминобензойная кислота, часто вызывает аллергические реакции. При врожденном дефекте псевдохолинэстеразы метаболизм местных анестетиков эфирного типа замедляется, что увеличивает риск развития побочных токсических эффектов. В цереброспинальной жидкости эстера-зы отсутствуют, поэтому при интратекальном введении продолжительность действия местных анес-тетиков эфирного типа зависит от поступления препарата в системный кровоток. В отличие от других местных анестетиков эфирного типа кокаин частично подвергается метаболизму в печени, а частично выделяется неизмененным с мочой.
2. Амиды.Местные анестетики амидного типа подвергаются микросомалъному метаболизму в печени. Скорость метаболизма различается между разными препаратами (скорость метаболизма в порядке убывания: прилокаин > лидокаин > бупива-каин), но в целом она значительно ниже по сравнению с гидролизом местных анестетиков эфирного типа. Снижение функции печени (например, при циррозе) или печеночного кровотока (например, при застойной сердечной недостаточности) приводит к замедлению метаболизма и, соответственно, повышает риск системных токсических реакций. Незначительное количество анестетика выделяется с мочой в неизмененном виде. Продукты метаболизма также выделяются через почки.
Метаболиты прилокаина (производные о-толуи-дина), которые кумулируются после введения высоких доз (>10мг/кг), вызывают метгемогло-бинемию.При метгемоглобинемии нарушается транспорт кислорода, что значительно повышает риск развития осложнений у новорожденных, матерям которых прилокаин вводили эпидурально для обезболивания родов, а также у больных с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Бензокаин — распространенный ингредиент аэрозолей местных анестетиков — тоже способен вызывать метгемоглобинемию. Для лечения тяжелой метгемоглобинемии используют мети-леновый синий (1 % раствор, 1-2 мг/кг в/в, вводить в течение 5 мин). Метиленовый синий восстанавливает метгемоглобин (Fe3+) до гемоглобина (Fe2+).
Дата добавления: 2016-03-30; просмотров: 617;