Препараты группы азолов

Имидазолыпредставлены препаратами для местного применения и кето-коназолом, используемым внутрь и местно. Препараты для местного приме­нения (клотримазол, миконазол, эконазол, тиоконазол и др.) не имеют прин­ципиальных различий. Несколько обособленную позицию занимает бифоназол.

Кетоконазол

По широте спектра противогрибковой активности кетоконазол близок к амфотерицину В. В отличие от последнего действует на дерматофиты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) и Pseudoaliescheria boydii, но не влияет на аспергиллы и мукор.

Фармакокинетика.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность 75%. Для всасывания необходима кислая среда в желудке, которая способствует образованию растворимого кетоконазола гидрохлорида.

Проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через гематоэн-иефалический барьер. Метаболизируется в печени, выделяется преимуществен­но через желудочно-кишечный тракт. Т 6—10 ч.

Показания.Системные микозы. Хронический слизисто-кожный кандидоз. Хронический резистентный кандидозный вагинит.

Себорейный дерматит волосистой части головы (возбудитель - липофиль-ный гриб Pityrosporum ovale) — местно в виде шампуня.

НЛР,Диспепсические расстройства; нейротоксичность (головная боль, оглушенность, сонливость); поражение печени вплоть до развития фатального

628 <> Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 33

гепатита; нарушение биосинтеза стероидных гормонов, что проявляется умень­шением выработки тестостерона, гинекомастией, олигоспермией, импотен­цией (антиандротенное действие).

Взаимодействиес другими ЛС.Взаимодействие кетоконазола с ангацидами, холипоблокаторачи. Н₂-блокаторами и ингибиторами протонного насоса при­водит к уменьшению всасывания кетоконазола. Кетоконазол необходимо при­нимать за 2 ч до приема этих препаратов. Совместное применение с цизапри-дом. терфеналнном, асгемизолом опасно из-за риска развития смертельных аритмий. Кегоконазод является ингибитором микросомальных ферментов пе­чени (цитохрома Р450), тормозит метаболизм циклоспорина, тлюкокортико-етероидов. непрямых антикоа1улянтов, повышая их концентрацию в крови.

Клотрнмазол

Клотримазол обладает широким спектром противотрибковой активности, но основное значение имеет активность против грибов рода кандид. Сообща­ют об активности но отношению к ряду бактерий (стрептококки, етафилоко-кокки, бактероиды) и трихомонад. но действие на эти микроорганизмы в до­статочной мере не изучено. Используется месгно.

НЛР.Может вызывать легкую эритему, жжение, зуд. сыпь.

Показания.Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития), опихомикозы, кандилоз кожи и слизистых оболочек, кандидозныйвульвова-

ГИНИТ.

Мнконазол

Миконазол применяется .честно. По спектру активности сравним с клот-римазолом.

Бифоназол

Вифоназод активен в отношении дерматофитов (F.pidermophyum spp., Trichophyton ,spp.. Microsporum spp.). дрожжевых и плесневых фибов, возбудите­лей эритразмы (С minutissimum) и разноцветного лишая (М. furfur).

Хорошо проникает в инфицированные слои кожи и длительно там сохра­няется.

Может вызывать местные кожные реакции (покраснение, шелушение и др.).

Показания.Дерматофитозы (трихофития, микроспория, эпидермофития). онихомикоз. кандилоз. разноцветный лишай, эритразма.

Триазоды

Флуконазол

Фдуконазод имеет более узкий спектр активности но сравнению с амфоте-рипином В и кстоконазолоч, но лучше переносится. В равной степени эффек­тивен при приеме внуфь и внутривенном введении.

Наиболее активен против 3 разновидностей Candida (С. albicans и двух ви­дов кандид, не принадлежащих к роду Albicans, — С. parapsilosis. С. tropicalis), кршггококка и кокнидиоида. в меньшей степени против дерматофитов, пара-кокцидиоида, блаеточтшетов, гистоплазм, споротрикса.

Резистентность к фдукоиазолу часто бывает у С. glabrata и С. krusei.

Фарчакокинетика.Практически полностью всасывается в желудочно-ки­шечном тракте, биодоступность (75%) не зависит от приема пищи. Хороню проникает в различные ткани, проходит через гематоэнцефалический барьер.

Фармакотерапия грибковых инфекций ♦ 629

Не метаболизируется в организме, выводится преимущественно через ночки. Имеет значи1ельный Т,, (30 ч), который счетно возрастает при почечной недостаточности.

Показания. Системный кандидоз (менингит, перитонит, сепсис, пневмо­ния и лр.}. вызванный С. albicans, С. parapsilosis. С. tmpicalis. Кандидозный цистит. Местный кандидоз (пищевода, кожи, слизистой оболочки рга и глот­ки. влагалиша). Криптококковый менингит у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Дерматофитозы,

НЛР.Диспепсические расстройства. Повышение активности транса ми паз.

Взаимодействиес другими ЛС.Ф.туконазол значительно повышает концен­трацию (|>е питой на, глипизида и циклоспорина в сыворотке крови. Отмечает­ся также умеренное повышение концентраций теофиллина и непрямых анти­коагулянтов.

Рифамиинин на 25% снижает концетиранию флуконазола в крови.

Итраконазол

Итраконазол — совремеппый противогрибковый препарат с более широ­ким. чем у флуконазола, спектром активности. Принципиальное значение имеет активность играконазола но отношению к аспергиллам.

Спектр активности: аепергиллы. бластомицеты. гиетоплазмы, канлиды (наи-батее чувствительны С. albicans, наименее С. glabraia и С. krusei), крипто-кокк. кокпилиоид. паракокпилиоил. псевдоаллешерия. споротрикс. лермато-фит ы. V/. furfur.

Фармакокннетикя.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, для абсорбции необходим нормальный уровень кислот пост и в желудке. Ьиодос-гуппость выше при приеме во время еды (более КО*?), чем натощак (55%). Хорошо проникает в различные ткани. Высокие концентрации отмечаются в зпидермисе и ногтевых пластинках, легких, печени, коже, коаях. гениталиях. В отличие or флуконазола не пропикае1 через гемато:>н кефали чес кий барьер. Метаболизируется н печени, зкскретируе гея преимущественно через желудоч­но-кишечный тракт. Имеет длительный Т,. 30—45 ч. не изменяется при по­чечной недостаточности.

Показания.Тяжелые системные и местные микозы: аепергиллез (легочный и тзнелегочкый. особенно при резистентности иди плохой переносимости ам-<|югерипина В), споротрихоз (препарат выбора), бластомикоз, гистоплаз-моз, кандпдоз (кроме вызванного С. glabrata и С. krusei). кринюкоккоз (но не криптококковый менингит!), кок и ил ко и ломи коз. паракокнилиоиломикоз. раз­ноцветный лишаи. дерматофитозы (включая тяжелые поражения кистей, стоп), онихомикош.

НДР.В целом хорошо переносится. ино|да отмечаются головные боли и диспепсические расстройства.

При применении в высоких дозах (более 0,4—0.6 г/суд) возможны водно-электролитные нарушения (гигюкалиемия, отеки), артериальная гинертензия, 1 шдночеч н иковая нелостаточ ноет ь.

Взаимодействие с другими ДС.Усиливает токсический 'эффект цизаприла, терфеналина. астемиюла. Снижает эффект антапидов, холиттоблокаторов. Н,-блокаторы и ингибиторы протонного насоса, снижая кислотность в желудке. ухудшают всасывание итраконазола и примерно в 2 раза снижают его кон пен-

630 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 33

трацию в плазме. Рифампицин, фенобарбитал уменьшают концентрацию ит-раконазола в крови, ускоряя метаболизм. Ингибирует микросомальные фер­менты печени (цитохром Р450), увеличивает концентрацию в крови многих препаратов: непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, циклоспорина, дигоксина и др.