Клиническая фармакология противовирусных ЛС

В настоящее время существует ограниченное число противовирусных пре­паратов с клинически доказанной эффективностью. Все средства можно раз­делить на:

• противогерпетические:

• противопитомегатовирусные;

• противогриппозные:

• обладающие расширенным спектром активности.

Следует помнить, что вирусы, как и бактерии, способны изменять свои био­химические процессы, в результате чего появляются резистентные штаммы.

Иротивогерпетические препараты

В данную труппу входят аиикловир, валаиикловир, пенпикловир и фам-цикловир (табл. 32.2).

Аиикловирявляется аналогом 2-деоксшуана)ина. В исходном состоянии неактивен. Первый этап акшвапии с образованием апикловира монофосфата происходит путем фосфор ид ирования при участии фермента тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса (Herpes simplex) или вирусом varicella-zoster. Дальнейшее фосфорилирование апикловира монофос­фата приводит к образованию апикловира трифосфата, который, являясь ин­гибитором ДНК-подимеразы герпетических вирусов, угнетает их репликацию. Избирательность действия в отношении вирусов определяется гем, что в хто-ровых клетках концентрации апикловира трифосфата в 40-100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами.

Спектр активности.Наиболее чувствительны вирусы простого терпсса ти­пов 1 и II. Менее чувствителен вирус varicella-zoster. Малочувствителен цито-мегаловирус.

Фармакокинетика.Биодоступность при приеме внутрь низкая — 10—20%. Олнако при приеме внутрь в дозе 200 иг сывороточные концентрации апикло­вира достаточны дтя подавления //. simplex I и II типов. Дтя подавления виру­са varicella-zoster необхолима разовая шт 800 мг, причем короткий Т. _s требу­ет приема каждые 4-6 ч. Аиикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков, проходит через гемато;ншефалический барьер. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые обо­лочки. Экскретируегся преимущественно почками, на бКНЙШЗ в неизменен­ном виде. Т ,2-3 ч, у детей младшего возраста до 4 ч, при почечной недоста­точности может возрастать до 20 ч.

НЛР.Апикловир. как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. В результате кристалл и зап и и препарата в почечных ка-Еталытх, чаще после внутривенного введения, возможно развитие обратимой пефропатии. Дтя ее профилактики необходимы достаточная гидратация (из расчета 1 л жидкости на I i апикловира). медленное введение апикловира -со скоростью не более 6 м1/'(мл-ч). уменьшение дозы у пациентов с почеч­ной недостаточностью {в соответствии со снижением клиренса креатинина).

618* Клиническая фармакология и фармакотерапия $ Глава 32

Таблица 32.2.Характеристика противовирусных препаратов

В редких случаях возникают флебиты в местах внутривенных инъекций и головные боли.

Показания.Апикловир эффективен в лечении заболеваний, вызванных //. simplex (генитальный iepnec, слизисто-кожный герпес, герпетический энце­фалит, неонатальный герпес) и вирусом varicella-zoster (опоясывающий ли­шай. ветряная оспа, пневмония, энцефалит). Используется также для супрес­сивной терапии питомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации внутренних органов.

Валацикловир

Прелстаатяет собой I.-валиновый эфираникловира. предназначенный для приема внутрь. После приема внутрь в желудочно-кишечном тракте и в пече­ни превращается в апикловир. По сравнению с ацикловиром имеет в 3 раза

Фармакотерапия вирусных инфекций Ф 619

более высокую биодоступность (см. табл. 32.2). У пациентов с иччуносупрее-сией иногда вызывает нарушения функции печени, почек и системы крови.

Показания. Инфекпии. вызванные И. simplex (генитальный герпес, елизие-то-кожный герпес), опоясывающий лишай (И. zoster) у пациентов с сохранен­ным иммунитетом, профилактика питочегаловирусной инфекпии после транс-нлантации почки.

Пенцикловир

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в пениикло-вира трифосфат. и нарушает синтез вирусной ДНК. Активен в отношении некоторых аиикловирорезистентных штаммов вирусов, более эффективен на поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула). При приеме внутрь имеет очень низкую биодоступность (5%), поэтому применяется только честно.

Показания. Поражения кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом Л. simplex, у пациентов с сохраненным иммунитетом.

Фачциклонир

По структуре является пролекарством пенцикловира. При приеме внутрь четаболизируется в пениикловира диацетилат. который затем (роефорилиру-ется в клегкач. пораженных вирусом. Биодоступность при приеме натошак составляет 70-803г. Экскрегируется преимущественно через почки, на 70% в активной форме. Т, ₂ 2 ч, при выраженной почечной недостаточности (кли­ренс креатинина ниже 30 мл/мин) может увеличиваться в 10 раз.

НЛР. Головная боль, тошнота, диарея встречаются относительно редко.

Показания. Инфекпии. вызванные вирусом И. simplex (генитальный гер­пес), опоясывающий лишай (Н. zoster) у пациентов с сохраненныч иммуните­том. Препарат назначают только взрослыч.

Противоцит&мегаловирусные препараты

Эта группа включает два препарата - ганиикловир и фоекарнет. После­дний активен не только против цитомегаловируса. но и против герпетических вирусов, резистентных к ацикловиру.

Гаяцнкловнр

Является аналогом ациклического нуклеозида. По структуре близок к ацик­ловиру, но значительно более токсичен.

Фармакодиначика. В клетках, пораженных питомегаловирусом или герпе­тическими вирусами, превращается в активную форму танцикловира три­фосфат. который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Спектр активности. Кроме цитомегаловируса, к ганиикловиру чувстви­тельны вирус //. simplex типов I и П. вирус Эпстайна Ьарр, вирус varicella-zoster. По активности в отношении цитомегаловируса 1аниикловир в 10 50 раз превосходит апикловир. Существуют штаммы вирусов, устойчивые к ганиикловиру. причем отмечено формирование резистентности в процессе лечения.

Фармакокинетнка. Биодоступность при приеме внутрь низкая (8 9%). Под­кожно и внутримышечно не вводят ввиду выраженного меетноразлражаюшего действия. При внутривенном введении проникает во многие ткани и секреты, включая внутренние среды глаза, Проходит через гематшнцефалический ба-

620 ф Шянт&ШЖШ (]г>армако/кхия и 4*ар**акотерапия ^ Глава 32

рьер. Выводится почками более чем на 90% в неизмененном виле. Т. , 2 ч. при почечной недостаточности можег увеличиваться до 28 ч. Гаиникловира фи-фосфда имеет длительный внутриклеточный Т. , (12 ч).

ИЛРотмечаются довольно часто и примерно у V, пациентов становятся причиной отмены препарата. У 20-40% пациентов наблюдаются тематотокси-ческие реакции - нейтропения. фомбопитопения, анемия, (hчечены случаи тяжелой и стойкой нейтропении. осложненной фатальной инфекцией. По­чечная недостаточность развивается редко и. вероятно, связана с выпадением кристаллов препарата в почечных канальцах. Для ее предупреждения необхо­димы адекватная тидратация и снижение дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Иногда возникают боли в животе, тошнота, рвота, диарея, флебиты, сыпь, лихорадка, эшинофидия. повышение активности печеночных. ферментов.

Взаимодействиес другимиЛС. Повышение концентрации ганцикловира в сыворотке крови вызывают никлоспорин и амфотсрицип В.

Ганпикловир в свою очередь увеличивает' концентрацию циклоспорина в крови.

Показания.Лечение цитомегалов прус ной инфекпии. а также ее профи­лактика после трансплантации печени, почки, деткою, сердца. костного мозга.