Общие аспекты клинической фармакологии диуретиков

Структурно-функциональной единицей почки является нефрон¹, который состоит из сосудистого клубочка, окруженного капсулой, системы извитых и прямых канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов, нейрогумораль-ных элементов (рис. 25.1).

В результате фильтрации в клубочках почек образуется фильтрат (первич­ная моча), содержащий воду, глюкозу, аминокислоты, ионы бикарбонатов, фосфатов и другие соединения (ежедневно в организме образуется около 2 0 0 л клубочкового фильтрата). В дальнейшем при продвижении фильтрата по сис­теме канальцев происходит его концентрирование, 99% воды и электролитов подвергаются обратному всасыванию - реабсорбции. Замедление реабсорбции всего на 1% приводит к увеличению объема мочи в 2 раза, поэтому ЛС, даже незначительно влияющие на процессы обратного всасывания электролитов в канальцах нефрона, способны вызывать существенное изменение диуреза². Вместе с тем патологические процессы, приводящие к временному или посто­янному изменению структуры клубочков и канальцев, способны вызывать се­рьезные изменения водно-электролитного баланса в организме.

Препараты, влияющие на диурез, — диуретики имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона (табл. 25.2).

Кроме того, существуют внепочечные механизмы регуляции диуреза. При сни­жении системного уровня АД ниже 90 мм рт. ст. (например, при шоке) проис­ходят уменьшение почечного кровотока, снижение объема фильтрации и умень­шение диуреза. Критическим считается диурез менее 20 мл/ч. Классические диуретики в этой ситуации малоэффективны, так как при снижении фильтра­ции их проникновение в канальцы нефронов затруднено. Назначение ЛС, повышающих системное АД и/или увеличивающих почечный кровоток (добу-тамин, дофамин), приводит к увеличению диуреза.

¹ Нефрон — структурно-функциональная единица почечной ткани. В каждой почке взрослого
человека насчитывается около миллиона нефронов. В зависимости от локализации различают
нефроны, расположенные более поверхностно - корковые нефроны и расположенные ближе к
мозговому слою - юкстамедуллярные нефроны.

² Диурез — объем мочи, выделяемый почками за определенный промежуток времени.

Рис. 25.1. Строение нефрона. Области с высоким осмотическим давлением интерстици-альной жидкости обозначены более темным цветом.

Проксимальные¹ канальцы нефрона. Вэтом участке нефрона происходит активная реабсорбния натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстациальное пространство. На реабсорбиию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангилразы.

Осмотические диуретики(маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбируюшихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

Ингибиторы карбоангидразы.Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода:

со₂+н_;о -> н₂со₃ -> H"+HCOf.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Таким образом, применение инги­биторов карбоангидразы увеличивает экскрецию воды, натрия и НС0₃~. По-

¹ Проксимальный — расположенный ближе (в данном случае ближе к клубочку) в отличие от дистального, расположенного дальше.

Таблица 25.2.Основные свойства различных групп диуретиков

I

£

■о

г

О)

О

f

■о

I

* При длительном применении в высоких дозах.

" Эффект более выражен при гиперальдостерони^мй.

*

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ■> 455

вышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли нефрона.Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия (Na⁺, K⁺, 2С1^--контранспортер), кроме того, примерно поло­вина ионов натрия в этом отделе реабсорбируется пассивно. В результате ин-терстициальная жидкость становится гипертоничной по отношению к жидко­сти в просвете канальца. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Петлевые диуретики(фуросемид) селективно блокируют Na⁺, К⁺, 2Сl^--контранспортер, нарушая транспорт ионов, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец.В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Тиазидные диуретикиугнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н⁺, что может привести к гипокалие-мии¹ и алкалозу.

Собирательные трубочкипредставляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альлостерон регулирует обмен ионов натрия на Н⁺ и ионы калия. Ка-лийсберегающие диуретикипонижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон)или бло­кируя натриевые каналы (амилорид).Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков.Диуретики классифицируют по их действию:

• диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

• петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15—25%;

• тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дис-тальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

• калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата.Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Гипокалиемия — снижение концентрации калия в плазме крови,

456 •* Клиническая фармакология и фармакотерапия > Глава 25

• назначение слабейшего из эффективных у данного 6оле,ного диуретиков;

• назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих длиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800-1000 мл/сут. поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

• применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева-ния, В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно. При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуро-еемида внутрь.

При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид t епиронолактон.

Комбинацию фуросемида с калийсберегаюшими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегаюшие диуретики.

Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии (например, при гемолизе), а также для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ингибиторы карбоаигидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и бе .(опасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больших).

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД, в некоторых случаях при про­ведении интенсивной терапии и реанимации может потребоваться контроль центрального венозного давления и состояния свертывающей системы крови (см. главу 20).

25.6.1. Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид. хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным — хлорталилон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетнка. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах. хлорталилон медленно всасывается и действует долго.

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ♦ 457

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. В результате удаление мочевой кислоты замедляется и повышается ее уро­вень в плазме крови. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания.Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глю-кокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания.Анурия или тяжелое поражение почек (кроме индапа-мида), сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальииемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид(гипотиазид)

Фармакокинетика.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т_1/2 быстрой фазы равен 1 , 5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60—80%).

НЛР.Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

Взаимодействие с д р у г и м и ЛС.При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальии-емия.

Клопамид(бринальдикс)

Фармакокинетика.Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1 , 5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС.При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержаших средств.

458 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 25

Индапамнд(арифон)

Фармакодинамика.Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е₂). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Он не влияет на содержание липидов в плазме крови, не изменяет параметры углеводного обмена даже у пациентов с сахарным диа­бетом. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетика.Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т_|/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛРпри применении индапамила отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

25.6.2. Клиническая фармакология петлевых диуретиков

К петлевым диуретикам относятся фуросемид, буметанид, этакриновая кислота.

Показания.Задержка жидкости, отеки, связанные с декомпенсацией хро­нической сердечной недостаточности, циррозом печени, заболеваниями по­чек (в том числе ОПН),острая левожелудочковая недостаточность (отек лег­ких), острые интоксикации. Не используются для лечения артериальной гипертензии, но их можно применять для купирования гипертонических кри­зов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, а также для устранения гиперкальциемии.

Противопоказания.Тяжелые нарушения функции печени, панкреатит, са­харный диабет, гиперурикемия, нарушение слуха, повышенная чувствитель­ность к сульфаниламидным препаратам. С осторожностью назначают боль­ным с желудочковыми аритмиями.

Фуросемид(лазикс)

Фармакодинамика.Начало диуретического эффекта при приеме внутрь че­рез 30—60 мин, максимум через 1-2 ч, продолжительность 6-8 ч. При внутри­венном введении эффект проявляется через несколько минут, достигает макси­мума через 30 мин, продолжительность 2 ч. Препарат сохраняет эффективность при низкой клубочковой фильтрации, поэтому его можно использовать при почечной недостаточности.

Фармакокинетика.Фуросемид быстро и полно всасывается при введении любым путем. Биодоступность при приеме внутрь 60—70%, связывание с бел­ками плазмы более 90%. Т 0,5—1 ч. Биотрансформируется в печени с образо­ванием неактивных метаболитов. Выводится с мочой (88%) и желчью (12%).

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса -fr 459

НЛР.Нарушения минерального обмена: гипонатриемия, гипохлоремичес-кий алкалоз, гипокалиемия и гипомагниемия. Ототоксичность, которая чаще встречается при нарушении функции почек, быстром парентеральном введении больших доз или при совместном приеме с другими ототоксичными препарата­ми (например, аминогликозидами).

Взаимодействие с д р у г и м и ЛС.Следует избегать одновременного или последо­вательного назначения фуросемида и амфотерицина В (усиливается неф-ротоксическое и ототоксическое действие амфотерицина, усугубляются наруше­ния водно-солевого баланса). При одновременном назначении с аминогликозидами возможны ото- и нефротоксические эффекты. При сочетании с ингибиторами АПФ возможно развитие гипотензии при приеме первой дозы, ингибиторы АПФ могут ослаблять выраженность вторичного гиперальдостеронизма и гипокалие-мии. Фуросемид может повышать уровень глюкозы в крови и уменьшать эффек­ты сахароснижаюших препаратов. НПВС, особенно индометаwин, могут проти­водействовать натрийурезу и повышению активности ренина, снижать эффективность фуросемида. При применении средств, вызывающих гипокалие-мию, возрастает риск развития гипокалиемни.