Основные эффекты глюкокортикостероидов

Водно-электролитный баланс.Замедление выделения из организма натрия и воды в результате увеличения реабсорбции в дистальных почечных каналь­цах, усиление выведения калия (минералокортикоидная активность). Эти эф­фекты более присуши природным глюкокортикостероидам (кортизону и гид­рокортизону), менее - полусинтетическим (преднизону, преднизолону,

Заболевания соединительной ткани ♦ 429

метилпреднизолону). Фторированные препараты триамцинолон, дексамета-зон и бетаметазон минералокортикоидной активности не имеют.

Углеводный обмен.Повышение содержания глюкозы в крови из-за стиму­ляции глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.

Белковый обмен.Угнетение синтеза и усиление процессов распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мыши, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Жировой обмен.Перераспределение подкожной жировой клетчатки по ку-шингоидному типу, так как в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса -липогенез.

Обмен кальция.Глюкокортикостероиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой. В результате могут развиваться остеопороз, гипокальциемия и ги-перкальциурия.

Сердечно-сосудистая система.Глюкокортикостероиды повышают чувствитель­ность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. При надпочечниковой не­достаточности снижается сердечный выброс, расширяются артериолы, ослабля­ется реакция на адреналин. В совокупности с гиповолемией, вызванной дефици­том минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие.Глюкокортикостероиды угнетают все фазы воспаления. В их противовоспалительном действии играют роль многие фак­торы: ингибирование фосфолипазы А₂ и связанное с этим нарушение образо­вания простагландинов и лейкотриенов (см. рис. 24.1), стабилизация мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции ней-трофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибро-бластов и синтеза коллагена, подавление образования цитокинов лимфоцита­ми и макрофагами.

Иммуномодулирующееи противоаллергическое действие.Глюкокортикосте-роиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюко-кортикостероиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов, снижая их цитотоксическую активность, препятствуют взаимодействию им­муноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобожде­ние из них биологически активных вешеств.

Кровь.Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопе-нию и эозинопению, но стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

После приема даже 1 дозы глюкокортикостероидов снижается уровень лим­фоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза. Максимум изменений в крови отмечается через 4—6 ч, исходное состояние восстанавливается через 24 ч. После завершения длительного курса глюкокортикостероидной терапии изменения в крови мо­гут сохраняться 1 — 4 нед.

430 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 24

Эндокринная система.Введение глюкокортикостероидов сопровождается угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обуслов­лено отрицательной обратной связью. Угнетение более выражено при дли­тельном применении глюкокортикостероидов и/или использовании препара­тов продолжительного действия.

Глюкокортикостероиды снижают выработку половых гормонов в результа­те прямого подавления их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирую-щего гормона гипофиза.

Фармакокинетика

Всасывание.Глюкокортикостероиды хорошо всасываются в желудочно-ки­шечном тракте. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Пища несколько замедляет скорость всасывания, но не уменьшает его степень.

Глюкокортикостероиды для инъекций выпускаются в виде различных эфи-ров. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы, оказывают быс­трое и относительно кратковременное действие. В неотложных ситуациях яв­ляются препаратами выбора, их вводят внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1 — 2 ч. Ацетаты и ацетони-ды представляют собой мелкокристаллические суспензии, нерастворимые в воде, действие которых развивается медленно (несколько часов) и продолжа­ется долго (несколько недель). Они предназначены для внутри- и околосус­тавного введения. При внутримышечном введении медленно всасываются с началом действия через 1 — 2 сут, максимумом через 4—8 дней и продолжитель­ностью до 4 нед. Внутривенно их вводить нельзя.

Метаболизм.Глюкокортикостероиды метаболизируются в печени с обра­зованием неактивных метаболитов, причем природные быстрее, чем полусин­тетические. Кортизон и преднизон сначала подвергаются пресистемному ме­таболизму с превращением в активные формы — гидрокортизон и преднйзолон соответственно. Фторированные глюкокортикостероиды (триамцинолон, дек-саметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем все остальные.

Распределение.В плазме крови глюкокортикостероиды связываются с бел­ками (транскортин, альбумины), причем природные на 90%, а полусинтети­ческие на 40—60%. Этим обусловлены более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикостероидов и их более высокая активность.

Экскреция.Экскреция неактивных метаболитов глюкокортикостероидов осу­ществляется почками. Природные глюкокортикостероиды имеют наиболее ко­роткий Т_1/2, фторированные препараты — наиболее длинный. При почечной не­достаточности этот параметр не изменяется, поэтому коррекции дозы не требуется.

НЛР

При системной глюкокортикостероидной терапии могут развиваться самые разнообразные НЛР(табл. 24.4). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикостероидов.

Современные методы применения глюкокортикостероидов (например, аль­тернирующая терапия), ингаляционное и внутрисуставное введение позволя­ют не только уменьшить частоту развития НЛР, но и повысить эффективность терапии. Однако при любом лечении необходим контроль за развитием НЛР (наблюдение за массой тела, АД, электролитным составом крови, состоянием желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, органов зрения,

определение глюкозы в крови и моче, контроль за развитием инфекционных осложнений).

Инфекционные осложнения терапии глюкокортнкостероидами.Инфекцион­ные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) чаше развиваются у пациентов с исходными нарушениями иммунитета. При их воз­никновении, помимо проведения специфической терапии, необходимо попы­таться снизить дозы глюкокортикостероидов или перевести больного на аль­тернирующую терапию.

Бактериальные инфекции(как правило, в форме пневмонии или септице­мии) возникают наиболее часто. Основными возбудителями являются стафи­лококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы, что следует учиты­вать при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми пробами под­вержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длитель­ной терапии глюкокортикостероидами они должны с профилактической це­лью принимать изониазид.

Вирусные инфекции.Применение глюкокортикостероидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций. При контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 ч должен получить специфический иммуноглобулин. Если курс терапии глюко-кортикостероидами превышает 2 нед, то применять живые вирусные вакцины не рекомендуется.

Вторичная надпочечниковая недостаточность.К наиболее тяжелым ослож­нениям терапии глюкокортикостероидами, потенциально опасным для жиз­ни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является

432■> Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 24

следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикостероидов.