Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных ЛС

НПВСочень широко применяются в клинической практике.

Большая популярность НПВСобъясняется тем, что они, оказывая проти­вовоспалительное, аналгезируюшее и жаропонижаюшее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые бывают при многих заболеваниях.

НПВСклассифицируются в зависимости от выраженности противовоспа­лительной активности и химической структуры (табл. 24.2). В 1 - ю группу вклю­чены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС2-й группы, дающие слабый, практически не имеющий клинического значе­ния противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами «ненар­котические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

С практической точки зрения важно, что препараты одной группы и даже близкие по химической структуре несколько различаются как по силе эффек­та, так и по частоте развития и характеру НЛР. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у кон­кретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

Фармакодннамика

Главным и общим элементом механизма действия НПВСявляется угнете­ние синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (рис. 24.1).

Простагландины имеют разностороннюю биологическую активность: яв­ляются медиаторами юспалительной реакции, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипо-Таблица 24.2.Классификация Н П В С

Рис. 24.1.Метаболизм арахидоновой кислоты.

таламических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (ИЛ-I и др.), образование которых индуцируют микроорганизмы и токсины.

В последние годы выделены два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый (ЦОГ-1) контролирует выработку простаглан-динов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Второй (ЦОГ-2), уча­ствующий в синтезе простагландинов при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную ре­акцию (цитокины и др.). В связи с этим считается, что противовоспалитель­ное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелатель­ные реакции - ингибированием ЦОГ-1, причем препараты различаются по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы, что позволяет судить об их сравнительной активности и токсичности.

Так, выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 свойственна аспири­ну, индометацину, кетопрофену, пироксикаму, сулиндаку. Умеренную селек­тивность в отношении ЦОГ-1 проявляют диклофенак, ибупрофен, напроксен, лорноксикам, умеренную селективность в отношении ЦОГ-2 - этодолак, ме-локсикам, нимесулил, набуметон, выраженную селективность в отношении ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб.

Противовоспалительное действие НПВС может быть связано со стабили­зацией мембран лизосом, торможением активации нейтрофилов и нарушени­ем высвобождения из них медиаторов воспаления. В реализации аналгезирую-щего эффекта в определенной степени могут играть роль нарушение проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (метамизол) и активация опио-идных рецепторов (лорноксикам).

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. По противовоспа­лительной активности все НПВС уступают глюкокортикостероидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А₂, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов - также важ­нейших медиаторов воспаления.

Развитие противовоспалительного эффекта отстает от аналгезируюшего. Боль ослабевает в первые часы, а противовоспалительное действие наступает через 10-14 дней регулярного приема, причем при назначении напроксена или оксикамов еще позднее - на 2—4-й неделе.

Заболевания соединительной ткани <> 423

Аналгезирующий эффект НПВСпроявляется в большей степени при болях слабой и средней интенсивности в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны, чем наркотические анальгетики (груп­па морфина). В отличие от наркотических анальгетиков НПВС не угнетают дыхательный центр и не вызывают лекарственную зависимость.

Жаропонижающий эффект.НПВС способны снижать только повышенную температуру тела и не влияют на нормальную. Больных необходимо предуп­реждать о том, что НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. При со­хранении лихорадки, боли, ухудшении общего состояния больные должны об­ращаться к врачу.

Антиагрегационный эффект. Врезультате ингибирования ЦОГ-1 в тромбо­цитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее выраженной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который при­меняется при этом в низкой суточной дозе (75-250 мг) (см. п. 20.6). Селектив­ные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. В значи­тельной степени (более 90%) связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие ЛС и способствуя усилению их эффектов. Многие НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. НПВС метабо-лизируются в печени, метаболиты выделяются почками.