Основные принципы фармакотерапии диффузных заболеваний соединительной ткани

Основой современной терапии ревматоидного артрита и системной крас­ной волчанки яатяегся сочетанное назначение быстродействующих противо­воспалительных препаратов (чаще МП ВС. реже ГКС) и одного из средств дли­тельного (базисного) действия.

Противовоспалительные препараты оказывают не только симптоматичес­кое, но и отчасти патогенетическое действие. Эффективность противовоспа­лительных препаратов проявляется в течение 1-х суток после назначения, но почти так же быстро прекращается после отмены.

Базисные препараты по сравнению с противовоспалительными более глу­боко подавляют восп&тительный процесс путем тормозящего влияния на им­мунные реакции и замедляют деструктивные изменения в суставах. Однако лечебное действие развивается медленно, в течение нескольких недель и ме­сяцев.

Основные цели терапии ревматоидного артрита:

• подавить воспаление суставов и других тканей;

• предотвратить деформацию и сохранить функцию суставов и скелет­ных мышц;

• устранить значительные повреждения суставов для уменьшения боли и улучшения функции.

В остром периоде заболевания, когда боли значительны, рекомендуют постельный режим на непродолжительное время. В легких случаях достаточ-

Заболевания соединительной ткани <■ 417

но периодического отдыха в постели. Локальный покой суставу обеспечива­ют съемные лонгеты. Как правило, рекомендуется обычное полноценное пи­тание.

Традиционную основу лекарственной терапии ревматоидного артрита со­ставляют НПВС.

У больных с выраженным болевым синдромом в первые дни терапии мож­но парентерально вводить НПВС, а в последующем давать их внутрь. Широко распространенные НПВС для местного применения в виде мазей и гелей (ин-дометацин, кетопрофен, диклофенак) в терапии ревматоидного артрита име­ют только вспомогательное значение.

Глюкокортикостероидыоказывают мощное и быстрое противовоспалитель­ное действие. Кроме того, они обладают выраженной иммуномодулирующей активностью. При длительной терапии эффективность глюкокортикостерои-дов снижается, кроме того, они не способны предотвратить прогрессирующую деструкцию суставов, а при отмене у больных активным ревматоидным артри­том возникает выраженное обострение. НЛРглюкокортикостероидов при дли­тельной терапии заставляют назначать их только при отсутствии лечебного эффекта НПВС и у больных с системными проявлениями ревматоидного ар­трита.

Ревматоидные узелки и нетяжелые сенсорные нейропатии сами по себе не являются показанием к назначению глюкокортикостероидов. Пожилые паци­енты (75-80 лет) с ревматоидным артритом, как правило, лучше переносят малые дозы преднизолона, чем НПВС, которые в этом возрасте чаще вызыва­ют образование язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Относительные противопоказания к назначению глюкокортикостероидов: пептическая язва, гипертензия, сахарный диабет, глаукома. При длительной терапии малыми дозами глюкокортикостероидов серьезные осложнения воз­никают редко и хорошо поддаются коррекции даже при продолжающемся приеме глюкокортикостероидов (препараты кальция при остеопорозе, оме-празол или ранитидин при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенад­цатиперстной кишки и т.д.).

При лечении ревматоидного артрита широко применяет внутрисуставное введение глюкокортикостероидов,которое позволяет избежать их системного назначения. Длительность местного лечебного эффекта этих ЛС зависит от вида препарата. Наиболее продолжительное действие оказывают триамцино-лона ацетонид и бетаметазона фосфат/дипропионат, метилпреднизолона аце­тат, гидрокортизона ацетат, которые вюдят каждые 7-14 дней. Во многих случаях лечебный эффект может зависеть от индивидуальной реакции паци­ента и сохраняться до нескольких месяцев.

У детей с ювенильным ревматоидным артритом после введения в колен­ный сустав эффект в 40% случаев сохраняется 2 года и более.

Дозы препаратов зависят от размера пораженных суставов.

Повторные введения при необходимости делают с интервалами от несколь­ких недель до 3-4 мес в зависимости от степени и продолжительности лечеб­ного эффекта.

Если после 2 инъекций в один и тот же сустав улучшения не отмечается, последующие введения не показаны.

418 <■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 24

Противопоказания для внутриартикулярного введения глюкокортикосте-роидов: инфекционный артрит, выраженная деструкция сустава, значитель­ный остеопороз.

Переносимость внутрисуставного введения глюкокортикостероидов обыч­но хорошая. НЛР: боль, временное обострение воспалительного процесса, инфицирование, особенно у пациентов, получаюших иммуносупрессивную терапию, локальная атрофия и депигментация кожи, дегенеративные измене­ния в суставе, образование свищевых ходов, разрывы сухожилий, системные эффекты.

Объем глюкокортикостероидов, вводимых в крупный сустав, не должен превышать 2 мл, в средний - 1 мл, в мелкий сустав — 0,5 мл. После введения необходимо обеспечить покой для сустава в течение 1-2 сут. Глкжокортико-стероиды можно вводить одновременно не более чем в 3 сустава. Интервалы между инъекциями в один и тот же сустав должны быть как можно более длительными. Не рекомендуется вводить глюкокортикостероиды в суставы, являющиеся основной опорой тела, более 3 раз в год. Нельзя вводить глюко-кортикостероиды непосредственно в сухожилия.

Базисная терапия.Базисные препараты, действующие медленно, в отличие от быстродействующих нестероидных противовоспалительных средств замед­ляют суставную деструкцию, влияют на иммунные процессы, сроки ремис­сии, из-за кумулятивных свойств сохраняют действие несколько месяцев пос­ле отмены. К ним относятся метотрексат, соединения золота, D-пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин. Как правило, их назначают при недоста­точной эффективности НПВС после 3 или 4 мес лечения. При быстром про-грессировании заболевания эти препараты назначают в более ранние сроки.

Соединения золота обычно назначают в дополнение к НПВС, если они не подавляют в существенной мере воспаление суставов. Их действие развивает­ся через 3—4 мес от начала терапии. При достижении максимального улучше­ния дозу постепенно снижают. Если с наступлением ремиссии препарат отме­няют, то обычно через 3-6 мес снова развивается обострение. Если продолжать введение поддерживающих доз, достигнутое улучшение может сохраняться несколько лет.

Эффективность терапии ревматоидного артрита препаратами золота сопо­ставима с эффективностью метотрексата. Преимуществом является отсутствие значительной иммуносупрессии и развития интеркуррентных инфекций. Од­нако препараты золота вызывают множество НЛР, требующих отмены препа­рата.

Препараты золота противопоказаны при выраженных нарушениях функ­ций печени, почек, беременности, а также при гематологических нарушениях.

В процессе терапии препаратами золота необходимо делать анализы мочи и крови (уровень гемоглобина, число лейкоцитов, лейкоцитарная формула и число тромбоцитов). Исследования повторяют в 1 - й месяц перед каждой инъ­екцией препарата, а затем через каждые 1-2 нед.

В последние годы активно развивается новое направление в лечении рев­матоидного артрита, так называемая биологическая терапия, при которой ис­пользуют антитела, рецепторы к цитокинам и другие иммунологически актив­ные препараты. Среди них наиболее перспективны методы, связанные с

Заболевания соединительной ткани •*■ 419

блокированием активности воспалительных цитокинов фактора некроза опу­холи (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1) путем введения моноклональных анти­тел, антагонистов цитокинов или антагонистов цитокиновых рецепторов. К. ним относятся лефлуномид, этанерцепт и инфликсимаб.

Существуют различные схемы лечения РА. По наиболее старой схеме ле­чение начинают с обеспечения покоя и использования нестероидных проти­вовоспалительных средств, при отсутствии улучшения присоединяют амино-хинолиновые препараты, затем - производные 5-аминосалициловой кислоты или препараты золота, а в дальнейшем - глюкокортикостероиды, цитостати-ки. Однако при применении такой схемы пациенты поздно начинают полу­чать эффективные базисные препараты.

Современная схема «step-down bridge» предполагает комбинированную те­рапию метотрексатом, препаратом золота, аминохинолиновым препаратом (плаквенил), глюкокортикостероидом и цитостатиком с первых дней. По дос­тижении эффекта препараты постепенно отменяют.

Хорошо зарекомендовала себя схема «sawtooth», когда в начале заболева­ния назначают активное базисное средство (метотрексат или соли золота), а затем меняют препараты каждые 2 — 3 года.