Клинико-фармакологические подходы к в ы б о р у ЛС для лечения ХСН

Современный подход к терапии сердечной недостаточности предполагает как можно более раннее начало лечения. Только до того, как сформировались тяжелые и необратимые изменения структуры сердечной мышцы, можно пре­дотвратить прогрессирование процесса. Современные руководства по клини­ческой практике (Руководство Американского кардиологического колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют больных без ХСН, но с факторами риска ее развития: артериальной гипертензией, ИБС, сахарным диабетом, отягощенной наследственностью — кардиомиопатиями у близких родственников (табл. 17.2). Вторичную профилактику сердечной недостаточ­ности нужно проводить у больных, имеющих снижение насосной функции сердца без клинических признаков заболевания (стадия В; см. табл. 17.2). Этим больным показаны ингибиторы АПФ и β-адреноблокаторы, т.е. ЛС с доказан­ным профилактическим действием по отношению к сердечной недостаточно­сти. Кроме того, все больные с сердечной недостаточностью должны получать адекватное лечение основного заболевания.

Терапия ХСН направлена на уменьшение смертности больных, уменьше­ние числа и тяжести эпизодов декомпенсации сердечной недостаточности и уменьшение выраженности симптомов заболевания (снижение ФК ХСН).

Есть по крайней мере 3 группы ЛС, применение которых позволяет вплот­ную приблизиться к этим целям (ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторыи спи-ронолактон)(табл. 17.3). Еше ряд ЛС способны воздействовать на течение за­болевания (см. табл. 17.4). Например дигоксин,при применении которого снижаются ФК ХСН и частота декомпенсаций, но, по-видимому, не увеличи­вается продолжительность жизни больных. Роль блокаторов рецепторов ангио-тензина IIи амлодипинаеше более скромная.

Максимально эффективны для лечения ХСН при длительном применении β-адреноблокаторы, спиронолактони ингибиторы АПФ.Одновременное назна­чение этих ЛС приводит к в 1,5—2 раза большему снижению смертности , чем при назначении этих препаратов по отдельности. Следовательно, нужно на­значать больному сразу несколько (как минимум два) ЛС. Объем лечения дол­жен отвечать тяжести сердечной недостаточности и выраженности симптомов (см. табл. 17.3).

При лечении хронической сердечной недостаточности следует отказаться от применения малоэффективных ЛС (вазодилататоры, нитраты) и препара­тов с отрицательным инотропным эффектом.

Таблица 17.2.Тактика лечения хронической сердечной недостаточное! и (Американский кардиологический коппедж/Американская ассоциация сердца, 2001)

Сердечная недостаточность ♦ 251

Таблица 17.3,Выбор ЛС в зависимости от ФК ХСН

* При ХСН I ФК β-блокаторы показаны после перенесенного острого инфаркта миокарда. ** В дозе не более 0,25 мг/сут (ограничения, связанные с применением дигоксина у больных с синусовым ритмом, в настоящее время неактуальны). Рейтинг доказательности:

А - рекомендации опираются на данные рандомизированных контролируемых

исследований.

В - рекомендации используют данные контролируемых, но не рандомизированных

исследований.

С - рекомендации опираются на мнение экспертов.

Медикаментозная терапия занимает центральное место в лечении ХСН, но важная роль отводится вспомогательным мероприятиям, таким, как со­блюдение диеты и оптимального режима физической активности.

Диета больных при ХСН должна иметь соответствующую энергетическую ценность, быть легкоусвояемой и содержать малое количество поваренной соли. Это намного эффективнее, чем ограничение приема жидкости. Больной дол­жен получать не менее 750 мл жидкости при любой стадии хронической сер­дечной недостаточности.

Физическая реабилитация пациентов подразумевает ходьбу или тредмил 5 раз в неделю по 20-30 мин.

Терапия больных с декомпенсацией ХСНвключает применение высоких доз петлевых диуретиков, а при необходимости гидралазина и препаратов с поло­жительным инотропным действием (допамин). Подобное лечение проводят в условиях стационара, а при отеке легких и гипотензии — в условиях отделения интенсивной терапии.

Больным с декомпенсацией ХСН не следует вновь назначать β-адренобло-каторы (если он не получал их раньше), назначение в этой ситуации ингиби­торов АПФ также требует осторожности и предварительной отмены диурети­ков с целью профилактики гипотонии.

Отек легких(встречается также у больных острой ишемией/инфарктом миокарда, аритмией и у больных с гипертоническим кризом) развивается при резком снижении насосной функции сердца. Жидкость пропотевает в легоч­ные альвеолы при повышении давления в малом круге кровообращения, что сопровождается развитием дыхательной недостаточности (снижение площади газообмена в альвеолах).

* Только при ХСН NYHA III-IV.

Примечание. (2)-2 раза в день; (3)-3 раза в день; (4)-4 раза в день.

Лечение проводится в условиях отделения интенсивной терапии. Лечебная тактика включает ингаляции кислорода, терапию основного заболевания, при­ведшего к отеку легких. Всем больным внутривенно вводят фуросемид, мор­фин и назначают нитроглицерин.

Оценка эффективности лечения ХСНзаключается в регулярном обследова­нии больных с оценкой симптомов перегрузки объемом. Кроме того, критери­ями эффективности лечения являются;

• увеличение фракции выброса при эхокардиографии;

• переход ХСН в более низкий ФК;

• увеличение толерантности к физической нагрузке;

• стабильная масса тела;

• отсутствие НЛР.

Оценка безопасности лечения ХСН.Ряд ЛС, применяемых для терапии это­го синдрома, вызывают опасные НЛР (табл. 17.5). В первую очередь это пале­ние АД, брадикарлия и изменение уровня ионов крови. Безопасность лечения обеспечивается постепенным увеличением доз ЛС - так называемой титраци-ей. Титрация особенно важна при применении β-адреноблокаторов и ингиби-

Сердечная недостаточность ♦ 253

Таблица 17.5.ЛС, применение которых у больных с ХСН связано с риском НЛР

торов АПФ. Опенка безопасности лечения обсуждается в разделах, посвящен­ных отдельным препаратам.

17.2. Применение ингибиторов АПФ в фармакотерапии сердечной недостаточности(подробно клиническая фармакология ингибиторов АПФ рассматривается в главе 16)

Фарчаколинамика (см. также главу 16). Ингибиторы АПФ в настоящее вре­мя являются важнейшей фуппой препаратов для лечения всех стадий сердеч­ной недостаточности, так как активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы играет основную роль в ее патофизиологии. Повышение уровня анги-отензина II в крови и тканях в основном определяет повышение периферичес­кого сопротивления сосудов (постнафузка), задержку натрия и увеличение объема циркулирующей крови (преднафузка), развитие и нтерсти [шального миокарди-атыюго фиброза и в итоге прогрессирование сердечной недостаточности.

Ингибиторы АПФ яатяются смешанными вазолилататорами, снижающи­ми давление наполнения и системное сопротивление. Они, с одной стороны, тормозят ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и симпатическую не­рвную систему, а с другой - положительно модифицируют гемодинамические нарушения при сердечной недостаточности. Снижая уровень ангиотензина II. адьдостерона, катеходаминов и реабсорбцию натрия в почках, ингибиторы АПФ уменьшают сосудистое сопротивление, улучшают систолическую и диа-столическую функции желудочков, препятствуют развитию структурных из­менений в миокарде и сосудах и в результате тмедтяют прогрессирование заболевания. Ингибиторы АПФ препятствуют ремоделированию сердца, а в ряде случаев вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда. Увеличивая концентрацию брадикинина. они приводят к увеличению почечного кровото­ка, диуреза и натрийуреза.

В настоящее время в медицинской практике используют более 10 ингибито­ров АПФ: каптоприд. эналаприл, периндоприл. лизиноприл. рамиприл. цида-шприл. трандолаприл и др. Они повышают эффективность диуретиков, а их гемодинамические эффекты усиливаются сердечными гликозидами. Препараты повышают качество жизни пациентов с хронической сердечной недостаточнос-гью. уменьшая одышку, мышечную усталость и увеличивая переносимость на­грузок. Ингибиторы АПФ существенно снижают смершоегь больных с сердеч­ной недостаточностью различной этиологии и различной тяжести. Наиболее изучен в этом плане эналаприл (ренитек, эднит. берлиприл).

Таблица 17.6. Дозы ингибиторов АПФ при лечении ХСН

Относительно недавно для лечения хронической сердечной недостаточно­сти стали применять антагонисты ангиотензиновых рецепторов подтипа I — лозартан и валсартан. Клинические эффекты этих препаратов схожи с эффек­тами ингибиторов АПФ.

Особенности примененияу больных с ХСН.Применение ингибиторов АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью имеет ряд особенностей:

• за 24 часа до назначения ингибиторов АПФ необходимо уменьшить дозу диуретиков или отменить их;

• желательно начать лечение вечером, когда больной лежит в постели, чтобы минимизировать влияние ингибиторов АПФ на АД и продолжать на­блюдение за уровнем АД в течение нескольких часов;

• лечение ингибиторами АПФ следует начинать с низких доз, а затем ступенчато увеличивать дозу (титрация) (см. табл. 17.8);

• при появлении/прогрессировании признаков ухудшения функции по­чек (увеличение уровня креатинина в крови) лечение ингибиторами АПФ пре­кратить. Необходимо контролировать уровень АД, креатинина, электролитов плазмы через 1-2 нед после каждого повышения дозы ингибиторов АПФ, позднее через каждые 3—6 мес;

• следует избегать одновременного назначения калийсберегающих диу­ретиков (кроме случаев гипокалиемии) и НПВС;

• назначению ингибиторов АПФ должна предшествовать консультация специалиста-кардиолога, если:

• причина развития ХСН неизвестна;

• уровень систолического АД ниже 100 мм рт. ст.;

• уровень креатинина сыворотки выше 150 мкмоль/л;

• уровень натрия сыворотки ниже 135 ммоль/л;

• высокий ФК хронической сердечной недостаточности;

• у больного имеется порок сердца. Фармакокинетика и НЛР отдельных препаратов этой группы приведены в

главе 16.

17.3. Применение β-адреноблокаторов в фармакотерапии сердечной недостаточности(подробно клиническая фармакология β-адреноблокаторов рассматривается в главе 16)

Фармакодинамика(см. также главу 16). β-Адреноблокаторы (БАБ) являются одними из самых эффективных средств для длительной терапии больных с ХСН.

Серлечная недостаточность •*■ 255

Их положительное влияние проявляется г;твным обрывом в значительном умень­шении риска смерти (на 30—3551 по сравнению с плапебо) и потреб1ЮСТИ в госпи­тализации (на 25-30% по сравнению с плацебо). Кроме того, терапия БАЬ поло­жительно влияет на величину серлечного выброса и некогорые симпгомы ХСН.

Особемюстн примененияу больных с ХСН. Применение БАЬ показано при любой тяжести серлечной недостаточности, лаже серлечная недостаточность IV ФК не является противопоказанием к терапии БАБ (при их переносимости). Препаратом выбора в гзтом случае является карвелилол — единственный БАЬ, х1хрективность которой! при IVФК доказана в холе плацебо- кошролируемых исследований. При ХСН 11—III ФК бисопролол, карвелилол и метопролш имеют примерно одинаковую :х|хрективнослъ.

Избежать нежелательных эффектов БАБ при их первом назначении можно путем постепенного титрования дозы (табл. 17.7). Кроме того, к момешу начала терапии у больного не должно быть признаков перегрузки обл>елюч. Противо­показано применение БАБ у бальных бронхиальной астмой и при брадикарлии или выраженной гипотензии.

При ХСН 1I-IVФК БАБ назначают в сосгаве комплексной терапии с ин­гибиторами АПФ и мочегонными.

Не слелуел без особых показаний применять при ХСН БАБ с собственной сичпатомиметической активностью, [},-селективные препараты и солалол.

Метопролол(корвитол, беталок). Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг. Биолоступность ^l)5°i. только S% препарата в крови находится в свжи с бел­ком. Подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени. Г , 3 4 ч. продолжительность зффекта К) (ло 20) ч. Хорошо проникает через ге-чатознпефалический барьер. Снаружи наелся в высоких концентрациях в груд­ном молоке. При почечной недостаточности значимой кумуляции в организ­ме не наблюдается, у больных циррозом печени биотрансформапия замедляется.

Таблица 17.7.Титрование дозы БАБ при лечении ХСН

256 о Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 17

Гипотензивный эффект наступает быстро: систолическое АД начинает сни­жаться уже через 15 мин.

Назначают 1—3 раза в день в зависимости от лекарственной формы.

Карвсдилолблокатор а,-, р,-. р,-адренореценторов. Блокада р,-адреноре-непторон приводит к снижению часготы и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, снижению проводимое™. В результате блокады р\-адрс-норецепторов расширяются периферические сосуды. Блокада р,-адренорецеп-шров вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов микроцирку-ляторного рус да, повышение тонуса и усиление перистальтики кишечника.

Быстро всасывается при приеме внутрь, прием пиши может заме/шить адсорбцию, но не уменьшает ее. При одновременном приеме с пишей умень­шается риск развития ортостатической гапотензии. Биолоетупность карведило-ла 25—35%. Имеется зффект первого прохождения через печень. На интенсив­ность метаболизма карведилола могут влиять ингибиторы CYP2D6. Т,, 7—10 ч.

Наиболее серьезной НЛР при приеме карведилола является ортостатичес-кая гипотензия (1,%% случаев). поэтому после повышения дозы больной дол­жен несколько часов сидеть иди лежать под наблюдением медицинского ра­ботника. Развитие ортостатической гипотензии не требует отмены препарата, необходима лишь более медленная титраиия. У 14,4% больных после приема карведилола возникает боль в грудной клетке, нередко наблюдаются наруше­ние толерантности к глюкозе и сонливость, особенно в первые дни лечения.

Назначают внутрь 2 раза в день.

Бисоирололселективный блокатор р^адренореиепторов.

Всасывание быстрое и полное. В связи с бедками плазмы находятся от 26 до 33% препарата. Имеется эффект первого прохождения через печень. Нача­ло действия при приеме внутрь через 1—2 ч, пиковая концентрация препарата в плазме достигается через 1,7—3 ч. Т,, 9—12 ч. От 3 до 10% препарата выво­дится почками. Возможны нежелательные взаимодействия с ЛС - субстрата­ми питохрома 2D6. Наиболее частые (более М)% случаев) НЛР - бессонница и снижение либило. Реже при приеме 'лого препарата возникают браликардия. увеличение отеков, диарея.

Назначают внутрь I раз в день.

Буцивдолол — неселективный БАБ. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Гипотензивный эффект при приеме внутрь развивается при­мерно через 1 ч. Метаболизм буциндолола происходит в печени с образовани­ем активного метаболита. Т. , 3.6 ч (у активного метаболита 0,15 ч). Наиболее частые НЛР - гипотензия, браликардия. головная боль, боли в мышцах, тош­нота, рвота. При применении препарата возможно повышение уровня креа-тинфосфокиназы (КФК) в плазме. Назначают 3 раза в день.

17.4. Применение диуретиков в фармакотерапии сердечной недостаточности(подробно клиническая фармакология диуретиков рассматривается в главе 25)

Фарчхкодинамика(см. также главу 25). Диуретики являются важным ком­понентом комплексного лечения больных с ХСН. так как быстро устраняют

Сердечная недостаточность <> 257

одышку, снижают давление в легочных капиллярах и давление наполнения. Увеличивая экскрецию натрия, они уменьшают объем циркулирующей крови к реактивность сосудистой стенки; усиливают действие вазодилататоров и ингибиторов АПФ. У больных с резко выраженной дилатацией полостей сер­дца под влиянием мочегонных уменьшается объем камер сердца и относи­тельная клапанная недостаточность, что приводит к увеличению сердечного выброса.

Особенности применения у больных с ХСН.Для лечения сердечной недоста­точности используют петлевые диуретики или тиазиды (табл. 17-8), которые следует назначать лишь в качестве дополнительных ЛС по отношению к инги­биторам АПФ. При клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин (см. главу 25) не следует применять тиазидные диуретики, за исключением их сочетания с петлевыми диуретиками для обеспечения синергизма действия.

Калийсберегающие диуретики - триамтерен и амилорид применяют толь­ко тогда, когда гипокалиемия сохраняется на фоне лечения ингибиторами АПФ. Лечение следует начинать с низкой дозы этих ЛС в течение 1 - й недели; необ­ходимо контролировать уровень калия и креатинина каждые 5-7 дней, пока его значения не станут устойчивыми.

В качестве монотерапии сердечной недостаточности диуретики не исполь­зуют, так как они не могут поддерживать стабильное состояние пациентов из-за активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и развития гипо-калиемии и гипомагниемии. У пациентов без симптомов перегрузки объемом и х н е применяют.

Диуретики особенно эффективны у больных с признаками задержки на­трия и воды. Они уменьшают застойные явления, периферические отеки, одыш­ку, приступы сердечной астмы, повышают переносимость физических нагру­зок, т.е. улучшают качество жизни пациентов. Однако данных об их влиянии на продолжительность жизни больных с ХСН нет.

НЛР.Одним из основных осложнений терапии большими дозами диуре­тиков является развитие гипокалиемии и гипомагниемии, что приводит к по­вышению риска внезапной смерти от аритмий. Этого можно избежать, ком­бинируя петлевые диуретики с кадийсберегающими. При длительном лечении мочегонными средствами может развиться синдром отмены (чаще у женщин), проявляющийся увеличением отеков в течение 10-15 дней, которые затем спонтанно уменьшаются. Происхождение отеков объясняется повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне приема диуретиков.

Резистентность к д и у р е т и к а м у б о л ь н ы х с ХСН. Вряде случаев у больных с ХСН развивается резистентность к действию диуретиков. Механизм ее разви­тия достаточно сложный и объясняется несколькими причинами:

• гипонатриемией разведения (возникает при увеличении общего содер­жания воды в организме);

• снижением объема почечного кровотока (например, вследствие выра­женной гипотензии);

• снижением экстрацеллюлярного объема жидкости, а также повышени­ем активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и развитием вто­ричного гиперальдостеронизма при использовании высоких доз мочегонных.

258 <• Клиническая фармаколопад и фармакотерапия ♦ Глава 17

Таблица 17,8. Перорапьнью диуретики при лечении ХСН

Преодолеть резистентность при недостаточном эффекте позволяют:

• увеличение дозы диуретиков;

• использование комбинации петлевых и тиазидных диуретиков;

• назначение диуретиков 2 раза в день.

При неэффективности этих рекомендаций можно использовать метолазон (при этом необходимы частые измерения уровня креатинина и электролитов).

Особый интерес для терапии сердечной недостаточности представляют ан­тагонисты альдостерона (спиронолактон), поскольку, кроме умеренного натрий-урического действия, они улучшают функциональное состояние кардиомиоци-тов, уменьшают прогрессирование кардиосклероза и повышают выживаемость больных. Однако на фоне хронической почечной недостаточности лечение ка-лийсберегаюшими диуретиками может осложниться гиперкачиемией и после­дующей асистолией.

Спиронолактон назначают пациентам с ХСН III—IV ФК. Лечение должно проводиться под регулярным контролем уровня калия и креатинина сыворотки.

17.5. Применение сердечных гликозидов в фармакотерапии сердечной недостаточности(подробно клиническая фармакология сердечных гликозидов рассматривается в главе 15)

Дигоксин— сердечный гликозид, который наиболее широко применяется у больных с ХСН (механизм действия см. главу 15).

Особенности примененияу больных с ХСН.Исследование DIG (1997) доказало безопасность применения дигоксина при лечении пациентов с сердечной недо­статочностью на фоне синусового ритма. Дигоксин хотя и не влиял на продолжи­тельность жизни больных, в дозах 0,125—0,25 мг/сут повышал качество жизни и

Сердечная недостаточность ■> 259

уменьшат число госпитализаций из-за (Обострения заболевания. Наоборот, отме­на лигоксина у больных с умеренно выраженными симптомами ХСН и синусо­вым ритмом сопровождается усилением симптомов и увеличением числа пхпш-тализаций. Другие сердечные гликозиды также можно применять у данной катеп>рии больных, но достоверных данных о их влиянии на прогноз нет.

Фарчякокинегнка.Обладает высокой биодоступностью, коротким перио­дом полувыведения. Концентрацию лигоксина в крови определяют в основ­ном скорость и полнота его абсорбции. Биологическая доступность зависит от индивидуальных особенностей больного, метода введения препарата, взаимо­отношений с другими вводимыми препаратами, лекарственной формы и от наполнителя таблеток. С белками плазмы связывается только 20—25% препа­рата. Концентрация лигоксина в миокарде значительно выше, чем в плазме. Он способен проникать через плаценту, но его концентрация у плода ниже. чем у мал ери. 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, причем выведение лигоксина пропорционально почечной фильтрации. Уровень ли­гоксина в крови необходимо проверить через I пед после начала применения (он не должен превышать 2 и г/мл), а затем достаточно регулярно (каждые 2-3 мес) контролировать этот показатель, особенно у пожилых, похудевших и принимающих диуретики пациентов. Новорожденные и дети лучше переносят большие дозы лигоксина в пересчете на единицу массы или поверхности тела, чем взрослые. Стабильная концентрация препарата при обычных методах до­зирования достигается в течение 7 дней.