Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов

Ьлокаторы медленных кальциевых каналов (ЬМКК) - Л С. которые, блоки­руя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальния.

Фармаколинамика. Ионы кальция играют особую роль в поддержании фун­кциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных во­локон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокраще­нии мышц различных типов неодинаково. Так. .тля сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной чыпшы на 959с обеспечивается калмшем из саркоплазматичеекого ретикулума. а на 5% ■ внеклеточным .затравочным кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум не развит, поэтому сокращение почти полностью зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные канаты: потенциал зависимые и рецепторзавиеимые. Потенциатзависимые канаты от­крываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзавиеичых катьниевых канатов: L, Т, N, Р, R.

Существует несколько классификаций БМКК.

Классификация по химической природе:

• фенилаткилачины (верапамил);

• бензогиаюпины (дилтиазем);

• дигиаропиридины (нифедипин, никарлипин, низолдипин. амлолипин);

• дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).

Особенностями строения препаратов из разных химических групп опреде­ляются различия тканевой избирательности {табл. 16.13). Так, фенилачкила-мины (верапамил) действуют преимушественио на сердце (особенно на про­водящую систему) и в меньшей степени на артериачьные сосуды. Дилтиазем примерно в равной степени действует на проводящую систему сердца и сосу­ды. Дишдрониридины (нифсдипин). напротив, преимущественно влияют на артериатьные сосуды и в незначительной степени на сердце. Дифенилпипера­зины (циннаризин. флунаризин) избирательно атияют на артериальные сосу­ды головного мозга.

Артериальная гипертензия ■*• 231

Таблица 16,13.Селективность (сосуды/миокард) и фармакологическое действие различных антагонистов кальция

Примечание. I - снижение (отрицательное действие), Т — повышение (по­ложительное действие).

По длительности действия БМКК делятся на короткодействующие препа­раты (верапамил. нифелипин. лилтиаюм и др.) и длительно действующие пре­параты (июптин SR. аттиазем PP. алатт SR. амдодипин и др.).

Недостатком ЬМКК короткою действия являются частые суточные коле­бания концентрации п крови и, следовательно, неустойчивый эффект. Дли­тельно действующие препараты прел ста клены двумя подгруппами:

■ специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением ко­роткодействующею лекарства:

♦ рстард-формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препа­рата (изоптин SR, аттиазем РР);

♦ рапид-рсгглрд-(]юрмы с двухфазным высвобождением препарата (адатат CL);

♦ лекарственные терапевтические системы 24-часовою действия (аталат GITS);

♦ новые производные ди1 илропиридинов: нитрендипин. амдодипин и др.
CyuiecTByei шкже деление БМКК по поколениям. К первому поколению отно­
сят короткодействующие препараты, ко второму ятителыю действующие ЛС.

БМККблокируют I.- и Т-калышйпроволящие каналы гладкомышечных клеток и снижают поступление в них кальции. \>iot механизм приюлит к снижению сердечною выброса (фенилаткиламины и бензогиазепины). уменьшению периферического сопротивления артериол (лигидропирилины) и снижению АД. Снижение АД вызывает активацию симпатико-атренатовой и ренин-ашитешин-атилостероновой систем. Фенилаткиламины и бензотиазе-пины пейтратизуют стимулирующее влияние катечоламинов на миокард путем прямого карлиодепрессивного действия, а использование лигидропирилипов (особенно короткою действия) может привести к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде.

Препараты снижают тонус коронарных сосудов и увеличивают коронар­ный кровоток. Расслабление артериол пол влиянием ЬМКК существенно сни­жает постпагрутку на сердпе. Перечнеклшые эферекты создают шадяшис усло­вия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода. Препараты обладают кардиопротективными свойствами: уменьшают повреждение мито­хондрий в кардиомиопшах. увеличивают концентрацию АТФ. стим>.тируют

232 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия -о- Глава 16

коллатеральный кровоток в ишемизированном миокарде; при АГ вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового и атриовентрику-лярного узлов и эктопических очагов, уменьшают проводимость в атриовентри-кулярном узле и увеличивают эффективный рефрактерный период предсердий.

БМКК благоприятно влияют на почки. Они вызывают релаксацию почеч­ных артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и повышают выделение почками натрия, что способствует гипотензивному эффекту.

БМКК угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенными свой­ствами. БМКК применяют при артериальной гипертензии, ИБС, аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.

Фармакодинамические параметры основных БМКК представлены в табл. 16.14. 16.15.

Фармакокинетика БМКК - см. табл. 16.15.

Таблица 16.14. Фармакодинамика некоторых БМКК

НЛР

Существенные НЛР при использовании БМКК в терапевтических дозах встречаются редко. Основные НЛР подразделяются на группы:

Артериальная гипертензия о- 233

• в результате влияния на сосуды: головная боль, головокружение, приливы (7-10% больных), сердцебиение, отеки стоп (5-15% больных), преходящая гипотензия;

• в результате влияния на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем у 25% больных);

• желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, понос, тошно­та у 3%).