Типичный представитель

Пропранолол, тимол о л

Метопролол, атенолол, бисопролол

Карведилол Небиволол

222 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 16

вать моторику желудочно-кишечного тракта, расслаблять детрузор мочевого пузыря (нарушение опорожнения мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропра-нолол) тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.

В целом все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами, и их различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты действуют пре­имущественно на |З_грецепторы. Однако селективность большинства БАБ отно­сительна, так как преодолевается при увеличении доз препарата. Кардиоселек-тивность наиболее выражена у небиволола. Коэффициент кардиоселективности небиволола равен 288, а атенолола - только 19. В связи с этим небиволол в отличие от атенолола не снижает толерантности к нагрузкам, не вызывает утом­ляемости и не влияет на максимальную работоспособность и мало влияет на бронхиальную проходимость.

Внутренней симпатомиметической активности долго придавали очень боль­шое значение (такие препараты наряду с блокадой рецепторов способны их несколько возбуждать). Препараты с внутренней симпатомиметической ак­тивностью (пиндолол, аиебуталол) мало влияют на ЧСС в покое, но уменьша­ют тахикардию при нагрузке. Предполагали, что эти препараты меньше сни­жают сердечный выброс, расширяют периферические артерии, реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие БАБ. Однако кли­ническая практика показала, что внутренняя симпатомиметическая активность БАБ не имеет ключевого значения для их клинической эффективности.

ФармакокинетикаБАБ во многом зависит от растворимости в жирах и воде (табл. 16.10). По этому признаку все БАБ делятся на жирорастворимые (липо-фильные), водорастворимые (гидрофильные), жиро- и водорастворимые.

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, про-пранолол, тимолол, небиволол и др.) быстро и хорошо (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, связь с белками плазмы составляет 80-95%, на 80—100% подвергаются метаболическому превращению в печени. В связи с этим у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (пожилой и старческий возраст, выраженная сердечная недостаточность) и заболеваниями печени (ге­патит, цирроз) дозы липофильных БАБ должны быть снижены. Препараты этой группы сами могут уменьшать печеночный кровоток (например, пропранолол уменьшает на 30%), что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном приме-

Таблица 16.10. Фармакокинетические характеристики жирорастворимых и водорастворимых БАБ

Артериальная гипертензия * 223

нении. Липофильные ЬАБ обычно имеют короткий период полу вы ведения (от 1 до 5 ч). поэтому их нужно принимать не менее 2-3 (иногда до 4-6) раз в сутки. Липофильные БАБ сильнее связываются с р-адренорепепгорами. Недо­статком этих препаратов является способность выбывать легкие депрессивные расстройства, так как они проникают через гемаго шцефатический барьер.

Гифо(р14.п>ные ВАЬ (азенатол. налолол. соталол и др.) всасываются в желу-лочно-кишечном тракте не полностью (30-70%), зкекретируются. как правило, в неизмененном виде (40-70%) либо в виде метаболитов почками и лишь в незначительной степени (до 20*?) подвергаются превращению в печени. Гидро­фильные препараты имеют более продолжительный период полу>лиминапии (от 6 ло 24 ч). Их обычно назначают 1-3 раза в день. Существенных различий в периодах полузлиминапин и продолжительности действия шдрофидьных и про­дотированных форм липофидышч БАБ нет. Однако сохраняются значитель­ные различия в путях злиминании, что следует учитывать при выборе препара­тов для длительного лечения. Так. период полувыведения гидрофильных БАБ увеличивается при почечной недостаточности, у лип пожилого и старческого возраста, когда заме.тлена клубочкован фильтрация. Однако отдельные липо­фильные БАБ (пропранолод) имеют активные метаболиты, которые, как и гид­рофильные препараты, выводятся через почки и могут накапливаться при по­чечной недостаточности. У таких липофильных БАБ, как меюпролол или гимолол. активных метаболитов нет. поэтому при хронической почечной недо­статочности они более предпочтительны для длительной терапии. При наклон-ности к депрессивным состояниям, особенно в пожилом и старческом возрасте, целесообразнее назначать водорастворимые препараты.

Липа- и в(хк>растворимые ЬАБ хорошо растворяются как в жирах, так и в воде (апебутолод. биеопролол. пиндолол, нелипролол и др.). Эти препараты имеют два примерно равноценных пули элиминации - печеночный и почеч­ный. До 4()-60⁽V- всосавшегося препарата метаболизируетея в печени, осталь­ная часть выводится через почки в неизмененном виде. Обычно препараты имею] небольшой период подувыведения — от 3 до 12 ч. Однако эффекты, обусловленные блокадой р^адрснорепепторов. могут быть более продолжи­тельными, причем степень и длительность ачреноблокирующего действия уве­личиваются по мере повышения дозы препарата.

Основные показа 1 ел и фарма коки нетики некоторых (i-бл ока торов представ­лены в табл. 16.11.

Перспективны БАБ с большим периодом полувыведения. '-Это особенно важно при лечении АГ. хронической сердечной недостаточности, когда необ­ходимы средства, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при 1-2-кратном приеме.

Показания. АГ — важнейшее показание к использованию БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшают гипергрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают прололжительноегь жизни боль­ных АГ. Их можно применять для ионотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами качышевых канатов (дигидропиридинами), а_;-атреноблокаторами. Сочетание с ингибиторами АПФ в ряде руководств расценивается как менее эффективная комбинация, но до­казательных кчинических исследований на этот счет нет.

224 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия -о Глава 16 Таблица 16.11. Фармакокинетические свойства некоторых БАБ

При лечении АГ следует отдавать предпочтение БАБ с вазодилатирующи-ми свойствами (карведилол и небиволол) и кардиоселективным препаратам (атенолол, бетаксолол, бисопролол). Первые рекомендуется использовать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства боль-

ных. Вторые оказывают меньшее негативное влияние на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (бетаксо-лол, талинолол-ретард, надолол, атенолол и др.), во-первых, из-за удобства приема (1-2 раза в сутки), во-вторых, длительно действующие БАБ обеспечи­вают постоянную концентрацию в крови, а следовательно, позволяют избе­гать колебания активности симпатико-адреналовой системы.

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и пси­хоэмоционального состояния пациента.

При использовании Б А Б в качестве монотерапии они с у щ е с т в е н н о с н и ж а ю т АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается при комбинации с мочегонными, антагонистами кальция, α-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ.

Артериальная гипертензия * 225

Принципы выбора БАБ у больных АГ в зависимости от сопутствующих заболеваний, синдромов или состояний приведены в табл. 16.12.

Критерии эффективности и безопасности БАБ.Так как исходный уровень симпатической активности обычно неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы является уровень АД. Удлинение интервала P—Q на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отме­ны или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократитель­ную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (эхо-кардиография). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза по сравнению со среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии, так как толерантности к БАБ не наступает.

Таблица 16.12.Выбор БАБ у больных с АГ и с различными синдромами

226 <• Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 16

Критерии эффективности и безопасности включают в себя:

• клинические:

• ЧСС в покое должна быть около 60 (не менее 50) в минуту; при уме­ренной физической нагрузке (при приседании, велоэргометрии и т.д.) ЧСС не должна возрастать более 100—120 в минуту;

• снижение АД;

• отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности;

• лабораторные, функциональные:

• определение концентрации БАБ в крови не имеет практического зна­чения из-за индивидуальной вариабельности ответа на препарат и скорости биотрансформации;

• ЭКГ: увеличение интервала P—Q на ЭКГ более чем на 25% опасно;

• исследование функции внешнего дыхания в случае наклонности к брон-хоспазму;

• контроль уровня сахара крови и липидного спектра (ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП).