Распределение ЛС в организме

ЛС циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично будучи связанными с белками плазмы¹. При этом фармакологически активна только не связанная с белками фракция. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС сравнительно быстро (Т_1\2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.

Основным белком плазмы, связывающим ЛС (главным образом со свой­ствами кислот), является альбумин.Он обладает отрицательным зарядом. Аль­бумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, чтобы произошло на­сыщение всех белковых связей пенициллином, этот препарат нужно применять в чрезвычайно высоких дозах - 50-100 млн ЕД/сут². Насыщение связи с альбу­мином может быть актуальным при применении клофибрата и дизопирамида.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеиныи а_гкислый гли-копротеин(с этими переносчиками вступают в связь ЛС, имеющие свойства оснований). Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, инфарк­те миокарда и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с

¹ Транспортные белки плазмы отвечают за перенос кортизола, дигоксина, железа, меди и многих других веществ. Стандартная доза пенициллина при лечении тяжелых инфекций не превышает 12 млн ЕД.

поверхностью эритроцитови других форменных элементов крови(хинидин, ами­назин).

В качестве связывающих веществ могут выступать практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тка­нях еще больше. ЛС могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин на 14% связывается с альбуминами, на 38% - с раз­личными липопротеинами, на 8% — с другими белками сыворотки крови. Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины и т.д.

В большинстве случаев белок играет роль депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая уда­ленная из циркуляции (связь с рецептором, выведение из организма) молеку­ла активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белково­го комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высо­кая. Например, некоторые антибиотики накапливаются в тканях в концентра­циях, в 5 — 1 0 раз и более превышающих плазменные (макролиды, фторхино-лоны). Многие НПВС (ортофен, бутадион) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, поэтому уже через 12 ч после введения в плазме крови они практически отсутствуют, а их содержание в ткани сустава остается на высоком уровне.

Фармакологический эффект препарата определяется в первую очередь ко­личеством несвязанного ЛС, так как именно эта фракция взаимодействует с рецепторами. Это особенно актуально для ЛС со связыванием с белками более чем на 85% (табл. 5.1). Например, сокращение связанной с белками фракции ЛС с 98 до 96% (при заболевании или вследствие конкуренции за связь с белком со стороны другого ЛС) означает увеличение концентрации свободной фракции препарата в 2 раза. Фармакологическое действие при этом может значительно усилиться (вплоть до появления симптомов передозировки).

Связывание ЛС с белками крови способно изменяться:

• при нарушении функции почек. Считается, что в этой ситуации про­дукты метаболизма задерживаются в организме и могут конкурировать с ЛС за связь с альбумином;

• при печеночной недостаточности и некоторых формах анемии (мало­кровия). Увеличивается количество билирубина (желтуха), который также спо­собен вытеснять молекулы ЛС из связи с альбумином. Таким образом, у боль­ных может увеличиваться свободная фракция препаратов с высоким сродством к белкам (диазепам, фенитион);

• при снижении уровня альбумина (печеночная недостаточность, хрони­ческие инфекции, длительное голодание и другие патологические состояния);

• при беременности последнего триместра (причины изучены недоста­точно);

• при конкуренции ЛС за связь с белком, когда более активные препара­ты вытесняют ЛС, имеющие меньшее сродство к этим белкам. Более подроб­но эти вопросы рассматриваются в главе, посвященной взаимодействию ЛС;

• при насыщении связи ЛС с белками плазмы (см. выше).

Метаболизм ЛС

ЛС, как и всякое другое чужеродное вещество, независимо от своей струк­туры могут подвергаться биотрансформации.Биологическая цель этого про­цесса заключается в создании субстрата, удобного для последующей утилиза­ции (в качестве энергетического или пластического материала), или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Биотрансформация происходит под воздействием ряда ферментных сис­тем, локализованных как в межклеточном пространстве, так и внутри клеток. Наиболее активно эти процессы протекают в печени, в стенке кишечника, плазме крови и в области рецепторов (например, удаление избытка медиатора из синаптической щели).

Все процессы метаболизма в организме человека подразделяются на две фазы. Реакции I фазы биотрансформации ЛС обычно несинтетические, а ре­акции II фазы - синтетические.

Метаболизм I фазывключает в себя изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза. Метаболизму I фазы подвергаются этанол (окисляется до ацетальальдегида), лидокаин (гидролизируется до мо-ноэтилглицилксилидида и глицилксилидида) и большинство других ЛС. Реак­ции окисления при метаболизме I фазы подразделяются на реакции, катали­зируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные

70 •> Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 5

ферменты),и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в дру­гих местах (немикросомальные).

Метаболизм II фазывключает связывание молекул ЛС - сульфатирование, глюкуронидацию, метилирование или ацетилирование. Часть ЛС подвергает­ся метаболизму II фазы непосредственно, другие препараты предварительно проходят через реакции I фазы. Конечные продукты реакций II фазы лучше растворимы в воде и поэтому легче выводятся из организма.

Продукты реакций I фазы имеют различную активность: чаше всего мета­болиты ЛС не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом. Однако в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность или даже превосходить по активности исходное ЛС. Например, кодеин в организме человека метаболизируется до морфина (табл. 5.2). Процессы биотрансформации могут приводить к образо­ванию токсичных веществ (метаболиты изониазида, лидокаина, метронида-зола и нитрофуранов) или метаболитов с противоположными фармаколо­гическими эффектами, например метаболиты неселективных агонистов |3₂-адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих же рецепторов. В противоположность этому метаболит фенацетина парацетамол не оказывает присущего фенацетину токсического действия на почки и постепенно заме­нил фенацетин в клинической практике.

Если ЛС имеет более активные метаболиты, такие метаболиты постепенно вытесняют предыдущие ЛС из употребления. Примерами ЛС, первоначально известных в качестве метаболитов других препаратов, являются оксазепам, парацетамол, амброксол. Существуют и так называемые пролекарства, кото­рые исходно не дают полезных фармакологических эффектов, но в процессе

Таблица 5.2. Активные метаболиты, образующиеся при биотрансформации ЛС

биотрансформации превращаются в активные метаболиты. Например, L-допа, проникая через гематоэниефалический барьер, превращается в мозге человека в активный метаболит дофамин. Благодаря этому удается избежать нежела­тельных эффектов дофамина, которые наблюдаются при его системном при­менении. Некоторые пролекарства лучше всасываются в желудочно-кишеч­ном тракте (талампипиллин).

На биотрансформацию ЛС в организме влияют возраст, пол, характер пи­тания, сопутствующие заболевания, факторы внешней среды и др. Поскольку печень является основным органом метаболизма ЛС, любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полувыведе­ния возрастает.

Пресистемный метаболизм(или метаболизм первого прохождения). Под этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в сис­темный кровоток. Реакции пресистемного метаболизма проходят в просвете кишечника. Некоторые ЛС метаболизируются неспецифическими фермента­ми кишечного сока (пенициллин, аминазин). Биотрансформация метотрекса-та, леводопы, допамина в кишечнике обусловлена ферментами, выделяемыми кишечной флорой. В стенке кишечника моноамины (тирамин) частично ме-таболизируются моноаминоксидазой, а хлорпромазин сульфатируется в ки­шечной стенке. Эти реакции проходят также в легких (при ингаляционном введении) и в печени (при приеме внутрь).

Печень имеет низкую способность к экстракции (метаболизм + выведение с желчью) диазепама, дигитоксина, изониазида, парацетамола, фенобарбита­ла, фенитоина, новокаинамида, теофиллина, бутамида, варфарина, промежу­точную — аспирина, кодеина, хинидина, высокую — пропранолола, морфина, лидокаина, лабеталола, нитроглицерина, эрготамина. Если в результате ак­тивного пресистемного метаболизма образуются метаболиты с меньшей фар­макологической активностью, чем исходное ЛС, предпочтительнее паренте­ральное введение ЛС. Примером ЛС с высоким пресистемным метаболизмом является нитроглицерин, который высокоактивен при сублингвальном при­еме или внутривенном введении, но при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие. Пропранолол оказывает одинаковое фармакологическое дей­ствие при внутривенном введении в дозе 5 мг или при приеме внутрь в дозе около 100 мг. Высокий пресистемный метаболизм полностью исключает при­ем внутрь гепарина или инсулина.

Микросомальное окисление.Ключевую роль в реакциях биотрансформации I фазы играют два микросомальных фермента: НАДФ-Н-цитохром С-редукта-за и цитохром Р450. Существует более 50 изоферментов цитохрома Р450, сход­ных по физико-химическим и каталитическим свойствам. Большая часть ци-тохрома Р450 в организме человека располагается в клетках печени. Различные ЛС подвергаются биотрансформации с участием различных изоферментов цитохрома Р450 (табл. 5.3).

Активность ферментов микросомального окисления может изменяться под воздействием некоторых ЛС — индукторови ингибиторов микросомального окис­ления(см. табл. 5.3). Это обстоятельство следует учитывать при одновремен­ном назначении нескольких ЛС. В ряде случаев наблюдается полное насыще-

ние определенного изофермента цитохрома Р450, что влияет на фармакокине-тику препарата.

Цитохром Р450 способен биотрансформировать практически все извес­тные человеку химические соединения и связывать молекулярный кисло­род. В результате реакций биотрансформации, как правило, образуются не­активные или малоактивные метаболиты, более быстро выводимые из организма.

Курение способствует индукции ферментов системы цитохрома Р450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с уча­стием изофермента CYP1A2 (см. табл. 5.3). Влияние табачного дыма на актив­ность гепатоцитов сохраняется до 12 мес после прекращения курения. У веге­тарианцев биотрансформация ЛС замедлена. У лиц пожилого возраста и детей до 6 мес активность микросомальных ферментов также может быть снижена.

Фармакоки нетика ♦ 73

При высоком содержании в пише белков и интенсивной физической нагрузке метаболизм ускоряется.