Контроль концентрации ЛС в клинической практике

Сведения о фармакокинетических параметрах ЛС дают возможность опре­делить адекватные пути введения ЛС, режим дозирования, а также внести коррективы для больных с нарушением экскреции ЛС (почечная и печеноч­ная недостаточность).

5Mj ■* Клиническая фармакология и фармакотерапия •> Глава 5

Насыщающая доза.Для многих ЛС известна терапевтическая концентра­ция в крови, обеспечивающая, с одной стороны, постоянство и должный уро­вень фармакологического действия, а с другой — отсутствие нежелательных эффектов. Например, в результате клинических исследований стало известно, что терапевтическая концентрация дигоксина составляет 15 мкг/кг, а теофил-лина - 10-15 мкг/мл. В концентрации < 10 мкг/кг теофиллин не оказывает терапевтического действия (расширение бронхов), а при концентрации > 15 мкг/кг отмечается нежелательное действие в виде увеличения числа сер­дечных сокращений, повышения потребности миокарда в кислороде, могут возникнуть нарушения сердечного ритма, а также тошнота и рвота.

Поддерживающаядоза. Так как определенная часть препарата постоянно выводится из организма, для поддержания концентрации требуются его по­вторные введения. Если период полуэлиминации равен 40 ч (дигоксин), то поддерживающая доза будет равна 0,45 мг (т.е. 0,5 насыщающей дозы) каждые 40 ч или (чтобы обеспечить более постоянный уровень концентрации в крови) (0,45 мг • 24 ч)/40 ч = 0,27 мг каждые 24 ч.

В другом примере насыщающая доза теофиллина оказалась равной 200 мг, а Т_1/2 для этого ЛС равен 6 ч (от 3 до 9 ч). Следовательно, каждые 6 ч больной должен дополнительно получить примерно 100 мг теофиллина. Однако Т_1/2 теофиллина неодинаков для всех больных, например у детей он равен 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч (индукция никотином цитохрома Р450 в печени). Заболе­вания печени и почек, а также прием эритромицина увеличивают Т_1/2 до 20 ч, поэтому в каждом случае потребуется коррекция поддерживающей дозы.

Дозы ЛС п р и почечной недостаточности.Как уже было сказано, заболева­ния почек с их функциональной недостаточностью существенно влияют на фармакокинетику ЛС. Более того, повышение концентрации некоторых ЛС у больных с хронической почечной недостаточностью может привести к усиле­нию их действия и появлению нежелательных эффектов.

Универсальным показателем СКФ является клиренс креатинина. Для ЛС, выделение которых происходит в основном благодаря клубочковой фильтра­ции, между клиренсом ЛС и клиренсом креатинина существует прямо про­порциональная зависимость:

где к — константа пропорциональности, С1_сг — клиренс креатинина.

Таким образом, количество выделяемого ЛС в процентах общей дозы ЛС за единицу времени равно:

Выделение ЛС (%) = выделение ЛС через почки (%) + выделение ЛС дру­гими путями (%) или выделение Л С (%) = k-(G_cr) + выделение ЛС другими путями (%).

Пример расчета: гентамицин (антибиотик с выраженным токсическим дей­ствием на почки) выводится практически только путем клубочковой фильтра­ции, и лишь 2% его количества удаляется из организма, минуя почки. Кон­станта пропорциональности клиренса креатинина и клиренса гентамицина составляет 0,3. Как должна измениться доза гентамицина у больного с хрони­ческой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 20 мл/мин)?

Фарчакокюштнка <■ 75

У здорового человека доля гентамицина, выделяемая за сутки из организ­ма, составляет:

(100 мл/мин • 0,3) + 2% = 32% содержания гентамицина в крови.

При снижении клиренса креатинина до 20 мл/мин эта величина составит:

(20 мл/мин • 0,3) + 2% = 8%.

Выведение гентамицина у больного с хронической почечной недостаточ­ностью будет происходить в 32% : 8% = 4 раза медленнее, следовательно, поддерживающую дозу этого препарата следует уменьшить в 4 раза по сравне­нию с обычной.

Другой пример: дигоксин выводится из организма как почками, так и (на 14%) печенью. Константа пропорциональности клиренса креатинина и кли­ренса дигоксина составляет 0,2. Как следует изменить поддерживающую дозу дигоксина у больного с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина = 20 мл/мин)?

У здорового человека доля дигоксина, выделяемая за сутки, составляет:

(100 мл/мин • 0,2) + 14% = 34% содержания дигоксина в крови.

При снижении клиренса креатинина до 20 мл/мин эта величина составит:

(20 мл/мин • 0,2) + 14% = 18%.

Таким образом, в рассмотренном примере дозу дигоксина нужно умень­шить в 34% : 1 8 % = 1 , 9 раза. В общем случае при хронической почечной недостаточности предпочтение отдают тем ЛС, которые выводятся из орга­низма преимущественно печенью.

Представление о фармакокинетических параметрах ЛС позволяет предска­зать концентрацию ЛС в плазме в любой момент, хотя в ряде случаев резуль­таты могут оказаться неточными. Например, больной несистематически при­нимал назначенное ЛС (пропуски в приеме ЛС, ошибки в дозах) или на концентрацию ЛС влияли факторы, не поддающиеся математическому моде­лированию (одновременный прием нескольких препаратов, различные забо­левания, способные изменять показатели фармакокинетики). В связи с этим часто приходится прибегать к экспериментальному исследованию концентра­ции ЛС в крови.

Необходимость экспериментальных исследований возникает также при внедрении в клиническую практику новых ЛС или их форм, а также при ис­следовании биоэквивалентности препаратов от различных производителей.

В клинической практике концентрацию ЛС измеряют в основном когда:

— концентрация в плазме четко коррелирует с клиническим эффектом ЛС, но его эффективность трудно оценить клинически, например если препа­рат назначают для профилактики редких проявлений заболевания (эпилепти­ческий припадок или пароксизм аритмии). В этих случаях целесообразнее однократно оценить уровень концентрации ЛС, чем ожидать клинического эффекта или неудачи лечения неопределенно долгое время. В ряде случаев оценка клинического эффекта может быть затруднена из-за неадекватного контакта с больным;

— трудно различить клиническое и нежелательное действие одного и того же средства. Например, дигоксин, назначенный для профилактики аритмий, при превышении терапевтической концентрации сам способен вызвать арит­мию. В этом случае тактика дальнейшего лечения (отмена дигоксина или уве-

76 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 5

личение его дозы для достижения большего антиаритмического эффекта) пол­ностью зависит от концентрации препарата в крови;

— препарат вызывает потенциально опасные побочные эффекты (ами-
ногликозиды, цитостатики);

- передозировка ЛС (для оценки тяжести и выбора тактики лечения);

— нарушения метаболизма или элиминации ЛС (печеночная недостаточ­
ность или хроническая почечная недостаточность).

Необходимости в исследовании концентрации ЛС нет, если:

- ЛС представляется вполне безопасным и обладает большим терапевти­ческим диапазоном;

- эффект ЛС легко поддается клинической оценке;

— эффект ЛС мало зависит от концентрации и/или долго продолжается
после того, как препарат полностью выводится из плазмы (гормональные пре­
параты, некоторые препараты, используемые для терапии рака, ингибиторы
моноаминоксидазы и ацетилхолинэстеразы);

- действие ЛС происходит в результате образования активных метаболитов;

— для действия препарата более важна тканевая концентрация (антибио­
тики).

В последнее время появилась возможность оценить эффективность лече­ния, исходя из концентрации ЛС в моче (антибиотики при мочевой инфек­ции), мокроте, а также концентрации ЛС непосредственно в тканях и органах человека, определенной радионуклидными методами. Однако эти способы исследования фармакокинетики используются только в научных исследова­ниях и пока не введены в клиническую практику.