Генетические факторы, в л и я ю щ и е на фармакокинетику ЛС

Генетические факторы влияют на все этапы фармакокинетики ЛС: всасыва­ние, распределение, метаболизм (биотрансформацию), выведение (см. главу 5). Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм фер­ментов метаболизма ЛС. Генетический полиморфизм свойствен как фермен­там I фазы метаболизма¹(изоферменты цитохрома Р450, дигидропиримидин-дигидрогеназа, бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и ферментам II фазы метаболизма²(N-ацетилтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид-гидролаза). Экспрессия³ мутантных генов приводит к синтезу ферментов с измененной активностью, что обусловливает изменение скорости метаболиз­ма ЛС (замедление или ускорение). В зависимости от скорости метаболизма ЛС популяцию разделяют на следующие группы.

• Экстенсивные (активные) метаболизаторы (extensive metabolism), име­ющие нормальный ген того или иного фермента. К активным метаболизато-рам принадлежит большинство населения.

• Медленные метабол изаторы (poor metabolism, PM) — носители мута­ций гена, либо приводящих к синтезу дефектного фермента, либо вовсе не синтезирующих данный фермент. У медленных метаболизаторов ЛС накапли­ваются в высоких концентрациях, что приводит к появлению нежелательных лекарственных реакций вплоть до интоксикации. В связи с этим медленным метаболизаторам нужно тщательно подбирать дозу ЛС.

• Сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы (ultraextensive metabolism) — носители мутаций, приводящих к синтезу фермента с высокой метаболизиру-

¹ Реакции I фазы метаболизма (несинтетические реакции) - реакции, в которых ЛС переходят в
более полярные и более водорастворимые (гидрофильные) соединения, чем исходное вещество,
в результате присоединения или освобождения активных функциональных групп (например,
-ОН, -NH₂, -SH).

² Реакции II фазы метаболизма (синтетические реакции, конъюгация) - реакции, в которых ЛС
или их метаболиты путем соединения (конъюгации) с различными эндогенными веществами
превращаются в гидрофильные соединения.

³ Экспрессия гена — функционирование гена в виде синтеза соответствующего белка.

Клиническая фармакогенетика ф 79

юшей активностью. Следствием этого становится недостаточная для достиже­ния терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше среднетерапевтической.

Распространенность медленных и быстрых метаболизаторов по различным ферментам метаболизма Л С в различных популяциях представлена в табл. 6.1.

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм изо-ферментов цитохрома Р450¹:2D6 (CYP2D6) метаболизирует около 20% всех известных ЛС, 2С9 (CYP2C9) метаболизирует 18,5% ЛС, а также полимор­физм изофермента 2С19: CYP2C19 метаболизирует около 8,3% ЛС. В конце 70-х годов XX в. отмечено различие гипотензивного эффекта у больных арте­риальной гипертензией, применявших дебризохин (ЛС из группы а-адрено-блокаторов). Тогда же было сформулировано предположение о различии в скорости метаболизма (гидроксилирования) дебризохина у разных индивиду­умов. У медленных метаболизаторов дебризохина гипотензивный эффект пре­парата был наиболее выражен. Позднее было показано, что у медленных мета­болизаторов замедлен метаболизм и некоторых других ЛС, в том числе фенацетина, нортриптилина, фенформина, спартеина, энкаинида, пропрано-лола, гуаноксана, амитриптилина, метопролола. Так, например, у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 при применении кардиоселективного (|3-адреноблокатора метопролола гораздо чаше наблюдается бронхоспазм (мето-пролол накапливается в крови в таких концентрациях, при которых кардиосе-лективность теряется). Фармакологический ответ на кодеин у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 также изменен — менее выражен анальге-тический эффект. Этот феномен объясняется снижением О-деметилирования кодеина, при котором образуется морфин. Медленным метаболизаторам для предотвращения нежелательных лекарственных реакций и интоксикации чаше всего необходима коррекция дозы ЛС-субстратов цитохрома Р450.

Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели² изо-ферментов цитохрома Р450 представлены в табл. 6.2.

Имеются данные о том, что у медленных метаболизаторов по цитохрому 2D6 чаше развиваются некоторые злокачественные новообразования: рак мо­чевого пузыря, желудка, глотки, легких (особенно у курильщиков), первич­ный рак печени. Предполагают, что причиной большей распространенности рака легкого у данной категории пациентов является их неспособность мета-болизировать никотин.

Влияние генетических факторов на всасывание, распределение и выведе­ние ЛС изучено недостаточно, их клиническое значение требует уточнения. Однако имеются данные о роли генетического полиморфизма гликопротеина

80 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия <• Глава 6

Таблица 6.1.Распространенность медленных и быстрых метэболизаторов по отдельным ферментам метаболизма в различных популяциях

Клиническая фармакогенетика ♦ 81

Таблица 6.2.Наиболее распространенные клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома Р450

Р, который представляет собой белок-переносчик, локализованный на мемб­ране клеток кишечника (энтероцитах) и играющий роль своеобразного насо­са, выкачивающего некоторые ЛС (дигоксин, верапамил, дилтиазем, ингиби­торы ВИЧ-протеазы, колхицин, циклоспорин А и др.) из клетки в просвет кишечника. Гликопротеин Р является адаптационным механизмом, возник­шим в процессе эволюции для защиты организма человека от чужеродных химических соединений (ксенобиотиков). Идентифицировано несколько му­таций в гене гликопротеина Р, приводящих к изменению фармакокинетики перечисленных выше ЛС.