Фармакокинетическое взаимодействие ЛС

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие ЛС п р и всасывании.Изменение всасывания через желудоч­но-кишечный тракт одних ЛС под действием других может включать в себя образование хелатных соединений, изменение рН, влияние на нормальную микрофлору кишечника, повреждение слизистой оболочки кишечника, изме­нение моторики желудочно-кишечного тракта и влияние на гликопротеин Р (см. ниже). Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению вса­сывания через желудочно-кишечный тракт. Как правило, взаимодействие ЛС на уровне всасывания развивается при их одновременном приеме или интер-в а л е м е ж д у приемами ЛС менее 2 ч. Взаимодействие при всасывании особен­но значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения, а также для препа­ратов, требующих быстрого достижения максимальной терапевтической концентрации (даже при незначительном уменьшении всасывания подобных ЛС достигаются лишь субтерапевтические концентрации, а следовательно, снижается эффективность фармакотерапии). В то же время изменение всасы­вания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом по­лувыведения. Ниже приводятся наиболее значимые механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

Образование комплексов и хелатных соединений. В желудочно-кишечном тракте могут образовываться невсасываюшиеся комплексы и хелатные соеди­нения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасы­вание практически всех ЛС. Совместное применение фторхинолонов (цип-рофлоксацин, левофлоксацин и др.) с антацидами приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это объясняется образованием в желудочно-ки­шечном тракте невсасываюшихся хелатных соединений фторхинолонов с маг­нием, алюминием, кальцием. Тетрациклин образует хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком и т.д. Ионообменные смолы, применяемые для лечения гиперлипидемий (холестирамин, колестипол и др.), могут сни­жать всасывание самых разнообразных ЛС: антикоагулянтов, дигоксина, тиа-зидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых вита-

104 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 10

минов. Подобных взаимодействий ЛС можно избежать, если между приемом препаратов сделать промежуток не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого. Неионизированные ЛС более ли-пофильны и, следовательно, лучше всасываются в желудочно-кишечном трак­те, чем ионизированные. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Повышение рН желудочного содержимого повышает ионизацию слабых кислот и снижает ионизацию слабых оснований, следова­тельно, всасывание первых будет угнетаться, а вторых усиливаться. Таким об­разом, ЛС (антациды, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса), влияющие на рН желудочного содержимого, могут вли­ять на всасывание применяемых совместно с ними ЛС. Кетоконазол и другие противогрибковые ЛС - производные азола (слабые кислоты) практически не всасываются, если их принимают вместе с блокаторами Н₂-гистаминовых ре­цепторов или ингибиторами протонного насоса. Совместное применение ан-тацидов с барбитуратами (слабьте кислоты) приводит к полному устранению снотворного эффекта последних. В противоположность этому увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышает всасывание бу-формина (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. При увеличении рН желудочного содержимого пре­параты в форме кишечно-растворимых таблеток могут всасываться быстрее (так как быстрее растворяется оболочка таблетки), до того, как препарат дос­тигает тонкой кишки. Таких взаимодействий при всасывании можно избе­жать, если назначать ЛС с интервалом не менее 2 ч.

Изменение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. Нормаль­ная микрофлора желудочно-кишечного тракта активно участвует во всасыва­нии некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Антибактериальные ЛС, осо­бенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору, могут влиять на всасывание. Примерно 10% принятого внутрь дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечни­ка Eubacterium lentum. Совместное применение дигоксина и эритромицина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что сопровождает­ся НЛР вплоть до гликозидной интоксикации.

Повреждение слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, применяемые при химиотерапии злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигок-сина, при этом его эффективность снижается.

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опо­рожнения желудка в большинстве случаев ускоряет всасывание ЛС, поскольку ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Кон­центрация циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, если его при­нимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка. По этому же механизму метоклопрамид уве­личивает всасывание парацетамола, диазепама, пропранолола и солей лития. Обратное действие наблюдается при одновременном применении труднора­створимых ЛС и прокинетиков. Например, биодоступность дигоксина в соче-

Взаимодействие лекарственных средств -Ф- 105

тании с прокинетиками снижается на 20%. Если моторика желудочно-кишеч­ного тракта ускоряется, то ЛС проходят по нему так быстро, что не успевают всасываться. Моторику могут усиливать прокинетики (метоклопрамид, дом-перидон, цизаприл). эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное дей­ствие - увеличение времени прохождения ЛС по желудочно-кишечному трак­ту при приеме антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков, блокаторов Н₁-гистаминовых рецепторов. Всасывание и биодоступность ЛС увеличиваются, а следовательно, повышается риск НЛР.

Влияние ЛС на активность гликопротеина Р. Гликопротеин Р — это АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембране клеток слизис­той оболочки кишечника (энтероцитах) и выполняющий роль своеобразного насоса, выкачиваюшего некоторые ЛС из клетки в просвет кишечника. Гли­копротеин Р является адаптационным механизмом, возникшим в процессе эволюции для зашиты организма от ксенобиотиков. Среди ЛС имеется ряд ингибиторов гликопротеина Р, которые угнетают его активность (верапамил, ингибиторы ВИЧ-протеиназы. хинидин и т.д.). Совместное применение ин­гибиторов гликопротеина Р с его субстратами может приводить к увеличению концентрации последних в плазме, в результате чего повышается риск разви­тия НЛР.

ВзаимодействиеЛС при распределении.Среди всех взаимодействий ЛС при распределении наибольшее значение имеет взаимодействие на уровне связи с белками плазмы. Ряд ЛС имеют высокое сродство к белкам плазмы. ЛС — слабые кислоты связываются с альбумином, а ЛС - слабые основания - с а,-кислым гликопротеином. Если в крови оказывается ЛС с более высоким срод­ством к белкам, оно вытеснит из связи конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот часто встречающийся механизм приводит к увели­чению свободной, или активной, фракции ЛС, которая хуже связывается с белками, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе и НЛР. Так, салицилаты, бутадион, клофибрат увеличивают частоту внутренних кровотечений, вытесняя из связи с белком непрямые антикоагулянты (варфа-рин, синкумар, фенилин).

Взаимодействие ЛС при метаболизме (биотрансформации). В настоящее вре­мя известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других ЛС. ЛС способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и по­давлять ее (ингибирование) (табл. 10.1).

Индукция ферментов метаболизма ЛС. Под индукцией ферментов метабо­лизма понимают абсолютное увеличение их количества и активности вслед­ствие воздействия на них определенного химического соединения, в частно­сти ЛС (см. главу 6). Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы метаболизма (изоферменты иитохрома Р450), так и ферменты II фазы (ури-линдифосфат УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.). ЛС, индуцирующие фер­менты, имеют не очевидное структурное сходство, а лишь некоторые общие признаки: склонны растворяться в жирах (липофильны); часто служат суб­стратами ферментов, которые они индуцируют; имеют, как правило, большой период полувыведения. Различные препараты способны индуцировать изо­ферменты цитохрома Р450 с неодинаковыми молекулярной массой, субстрат­ной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристи-

106 «• Клиническая фармакология и фармакотерапия * [лава 10

Таблица 10.1. Имдукторы и интибулоры изоферментов и^тохрсяла Р450

ками.Кроме того, существуют значимые индивидуальные различия в интен­сивности индукции ферментов метаболизма. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов в 15-100 раз.

Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов наиболее широко при­меняются в клинической практике рифампицин (индуктор изоферментов ци-тохрома Р 4 5 0 1 А 2 , 2С9, 2С19, ЗА4, З А 5 - 7 ) и барбитураты (индукторы изофер-ментов цитохрома Р450 1 А 2 , 2В6, 2С8 2С9, 2С19, З А 4 , ЗА5-7). В отличие от барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых требуется не­скольких недель приема, рифампицин как индуктор действует быстро, его действие можно обнаружить уже через 2-4 дня. Индукция ферментов, выз­ванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению фар­макологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарин, син-кумар, фенилин), циклоспорина, глюкокортикостероидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина, дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования этих препаратов Особо следует подчеркнуть, что при

108 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия о- Глава 10

отмене индуктора ферментов метаболизма ЛС дозу сочетаемого ЛС следует снижать, так как происходит увеличение его концентрации в крови.

Ингибирование ферментов метаболизма ЛС — угнетение активности фер­ментов метаболизма под действием ксенобиотиков может быть опосредовано несколькими механизмами.

Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определенным ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), сни­жают метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам. Подобный механизм называется конкурентным метаболическим взаимодействием.

Возможны связывание с геном, регулирующим синтез определенных изо-ферментов цитохрома P450 (циметидин, флуоксетин, омепразол), а также пря­мая инактивация изоферментов цитохрома Р450 и угнетение взаимодействия цитохрома Р450 с НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктазой (флавоноиды).

Снижение активности ферментов метаболизма ЛС ведет к повышению концентрации в крови их субстратов и может стать причиной НЛР. Напри­мер, совместное применение эритромицина с блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин и др.) в 10% случаев приводит к кардио-токсичности. проявляющейся удлинением интервала Q-T на ЭКГ, что повы­шает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Ин­гибиторами ферментов метаболизма могут быть не только ЛС, но и химичес­кие соединения, содержащиеся в продуктах питания. Так, флавоноиды сока грейпфрута являются ингибиторами изофермента цитохрома Р450 ЗА4. Ста­кан сока грейпфрута замедляет клиренс нифедипина (субстрата изофермента цитохрома Р450 ЗА4), принятого внутрь, в 2 раза, при этом возникают выра­женная артериальная гипотензия и тахикардия.

ВзаимодействиеЛС п р и в ы в е д е н и и .Взаимодействие Л С при выведении может включать в себе изменение клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции.

Изменение клубочковой фильтрации. ЛС, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление путем уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) либо снижения артериального давления или тонуса почечных артерий. Совместное применение ЛС, снижающих ско­рость клубочковой фильтрации, с препаратами, выделяющимися преимуще­ственно путем пассивной фильтрации, приводит к повышению концентрации последних в крови и к развитию НЛР. Например, снижение скорости клубоч-ковой фильтрации фуросемидом приводит к угнетению фильтрации амино-гликозидных антибиотиков с повышением их концентрации в крови и увеличе­нием риска нефротоксичности. Нефротоксичные ЛС, такие, как аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации с накоплением в организме некоторых ЛС, напри­мер дигоксина.

Изменение канальцевой секреции. Ряд ЛС, особенно органические кислоты, активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Активный энергозависимый транспорт органических анионов и катионов — это уникаль­ная система. Ингибирование этой системы может привести к повышению кон­центрации в крови ЛС, основным путем выведения которых является каналь-

Взаимодействие лекарственных средств •> 109

цевая секреция. Так. хинидин, ингибируя канальцевую секрецию дигоксина, почти в 2 раза повышает его концентрацию в крови, циклоспорин повышает концентрацию цитостатика этопозида. при этом повышается риск возникно­вения токсических эффектов этопозида. Способность пробеницида угнетать канальцевую секрецию пенициллинов ранее широко использовалась для по­вышения эффективности этих антибиотиков.

Изменение канальцевой реабсорбции. Реабсорбция отфильтрованных и сек-ретированных ЛС происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках, причем реабсорбции подвергаются только неионизированные мо­лекулы ЛС. Поскольку на ионизацию ЛС сильно влияет рН мочи, его измене­ние может существенно изменять реабсорбцию ЛС. Так, при закислении мочи (например аскорбиновой кислотой) угнетается реабсорбция ЛС - слабых ос­нований. а при ощелачивании — ЛС — слабых кислот. Важный и клинически значимый пример таких взаимодействий — использование бикарбоната на­трия для ощелачивания мочи и ускорения выведения аспирина или салицила-гов (слабые кислоты) при отравлении этими ЛС. Кроме того, при лечении сульфаниламидами (слабые кислоты) для предупреждения НЛР (кристаллу-рии и др.) применяют щелочное питье (щелочные минеральные воды).

При снижении рН мочи угнетается канальцевая реабсорбция амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, новокаина, хинина, хлорохина, при повы­шении pH - аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофу-рантоинов, салицилатов, сульфаниламидов, фенилбутазона.