НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Действие ЛС, благодаря которому достигается фар-макотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты, которые могут быть индифферентными (иногда даже полезными) или нежелательными, а в ряде случаев опас­ными. Характер сопутствующих эффектов следует оце­нивать в соответствии с конкретной клинической ситу­ацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при применении в ане­стезиологии для премедикации расценивается как же­лательный эффект, а при использовании в качестве спаз­молитика — как нежелательный эффект. Отдельные эффекты ЛС всегда нежелательны в любой клиничес­кой ситуации, например рвота при применении сердеч­ных гликозидов, ульцерогенный эффект глюкокортико-стероидов, салицилатов и т.п.

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным дей­ствиям Л С относят любую реакцию на ЛС, вредную и не­желательную для организма, возникающую при его назна­чении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Считают, что НЛР развиваются у 4-29% больных, применяющих различные ЛС. Частота возникновения нежелательных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больно­го, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, особенностей фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, взаимодействия ЛС.

НЛР становятся причиной обращения к врачу 2—3% больных. Наиболее частой причиной госпитализации таких больных являются НЛР при приеме сердечных гликозидов, НПВС, глюкоокортикостероидов, мочегон­ных, гипотензивных ЛС и непрямых антикоагулянтов.

96 •» Клиническая фармакология и фармакотерапия ^ Глава 9

НЛР возникают у 10—20% больных, находящихся на лечении в стациона­ре, а примерно у 3 — 1 2 % из них вследствие НЛР удлиняется срок госпитализа­ции. НЛР становятся причиной смерти приблизительно 0,27% больных в ста­ционарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать 1,5%. У больных в стационарах НЛР развиваются чаще все­го при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальге­тиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, - же­лудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюко-кортикостероидов и НПВС), другие виды кровотечений (при использова­нии антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия¹ (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), пораже­ния печени (применение хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), пора­жения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов), снижение рези­стентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин) (табл. 9.1).

Различают явные или очевидные НЛР с определенной клинической картиной (например, паркинсонизм при приеме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикостероидов), а также редкие и непредсказуемые НЛР, которые развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата и не описаны в литературе (см. табл. 9.1).

Одни ЛС при использовании в терапевтических дозах всегда вызывают нежелательные реакции (например, цитостатические средства), другие — только при индивидуально повышенной чувствительности.

По клинической тяжести НЛР подразделяют на:

• легкие, без необходимости отмены препарата или специального лече­ния. Такие НЛР часто исчезают с течением времени (головная боль при при­еме нитратов) или при снижении дозы препарата (гипотензия при приеме ингибиторов АПФ);

• умеренные, требующие отмены препарата и специального лечения (на­пример, крапивница; см. главу 18);

• тяжелые, представляющие угрозу для жизни пациента или способные привести к инвалидности (например, анафилактический шок, атрофия зри­тельных нервов, кровотечение из язвы желудка);

• смертельные.

Наиболее частые проявления НЛР приведены в табл. 9.2.

НЛР, связанные со специфической активностью ЛС, развиваются вслед­ствие того, что чувствительные к ним рецепторы есть во многих органах и тканях, это в первую очередь холино- и адренореиепторы. Так, например, при назначении м-холиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо терапевтически целесообразного снижения тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, развиваются наруше­ния функций сердца (тахикардия), глаз (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и другие НЛР. В раде случаев НЛР возникают в связи с отсутствием у ЛС избирательности действия на определенные типы

¹ Нарушение кроветворения.

рецепторов. Например, пропранолол обладает противоаритмическим и ан-тиангинальным эффектами в результате блокады р-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм в результате блокады β-адренорецепторов бронхов.

Нежелательные, но неизбежные сопутствующие фармакодинамические эффекты, даже неопасные, иногда ограничивают использование ЛС. Так, уси­ленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при лечении ар­териальной гипертензии, а возникающую при этом гипокалиемию можно ни­велировать назначением соответствующей диеты и корригирующей терапии препаратами калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникаю­щих при использовании фуросемида в комбинации с сердечными гликозида-ми, - весьма трудная задача.

НЛР цитостатиков носят системный характер, что проявляется поражени­ем многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут быть избирательными (например, поражение слухового или вестибулярного аппа­рата аминогликозидными антибиотиками, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина — про­дукта биотрансформации изониазида и др.).

Хорошо изучены НЛР при использовании ЛС, блокирующих биологичес­ки важные тиоловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути и др.), ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антихолинэстеразных средств. Тяжесть таких НЛР пропорциональна дозе, они закономерно наблю­даются у всех пациентов.

НЛР антибактериальных средств могут быть обусловлены интоксикацией вследствие массовой гибели бактерий - возбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме того, к НЛР антибактериальных ЛС относятся дисбактериоз¹, суперинфекция и

Нарушение видового и/или количественного состава сапрофитной микрофлоры человека (сапрофит­ные микроорганизмы встречаются на поверхности кожи, в полости рта, кишечнике, во влагалище).

98 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 9

нарушения витаминного баланса, возникающие главным образом при лече­нии антибиотиками широкого спектра действия.

Многие НЛР проявляются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старчес­кого возраста в связи с возрастными особенностями организма, а также у боль­ных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции ЛС. Так, у детей первых лет жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белка­ми плазмы, может быть изменена чувствительность биохимических систем эф-фекторных органов. Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на лекарства может быть обусловлена беременностью, состоянием гипотрофии, гипоальбуминемии. При снижении содержания альбумина в крови, например. повышен риск интоксикации ЛС с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные комплексы с белками. К таким ЛС относятся ди-фенин, стероидные гормоны, клофибрат, длительно действующие сульфанила­миды, антикоагулянты из числа производных кумарина и др.

При заболеваниях печени чаше наблюдают НЛР при приеме препаратов. метаболизирующихся в печени (дифенин, лидокаин, пропранолол, бутадион, морфин, барбитураты, антикоагулянты, назначаемые внутрь, многие диурети­ки, алкалоиды спорыньи и др.). Кроме того, при заболеваниях печени повы­шается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, паральде-гида, аминазина, ингибиторов МАО.

Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику ле­карств, для которых почечная экскреция является основным путем элимина­ции. К таким средствам относятся дигоксин, производные нитрофурана, анти­биотики аминогликозидного строения, этакриновая кислота, фуросемид, цефалоспорины и др. У больных с патологией почек возможны повышение концентрации таких препаратов в крови и усиление их основного и нежелатель­ного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию бар­битуратов и наркотических анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда.

Индивидуальная, неадекватная дозе и качественно неожиданная реакция на ЛС может быть обусловлена генетически. Выявление причин подобных нетипичных реакций, исследование их патогенетических механизмов являют­ся задачей фармакогенетики (см. главу 6). Установлено, что скорость метабо­лизма ЛС, а также качественный и количественный состав отдельных метабо­литов даже у здоровых людей подвержены значительным колебаниям. Такая вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у которых I ступень метаболизма проходит через окисление, гидролиз или ацетилирова-ние. Окисление является основным путем биотрансформации многих ЛС, при этом скорость окисления индивидуальна и генетически обусловлена. Замедле­ние метаболизма ЛС может быть причиной интоксикации при их длительном применении, особенно если по мере повышения концентрации препаратов в крови еще больше снижается интенсивность их метаболизма.

Индивидуально повышенная чувствительность к ЛС может быть следствием аллергии на лекарства или продукты их биотрансформации (см. раздел 18.5).

Особым видом НЛР является лекарственная зависимость. Известно разви­тие зависимости при приеме психостимуляторов, наркотических анальгети­ков, барбитуратов и других средств с психотропными свойствами. Лекарственная

Нежелательные лекарственные реакции -*■ 99

зависимость приводит к эмоциональным расстройствам, изменяет социальную адекватность пациентов и сопровождается органными поражениями и нару­шениями хромосомного аппарата. Практически важно, что потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при применении психотропных средств, но и при лече­нии холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками (парацетамол, фенацетин и др.).

Влияние некоторых ЛС на генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема недостаточно изучена, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хло­роформ, глюкокортикостероиды, цитостатики, адреналин, эстрогены, нитри­ты, нитрофураны, витамины и др.).

Тератогенные и эмбриотоксические влияния лекарств на человека наиме­нее изучены. Большинство ЛС следует назначать при беременности (особенно в ее ранние сроки) только по строгим показаниям (см. главу 11).

Частота НЛР возрастает по мере увеличения числа одновременно назнача­емых средств. Патогенез НЛР, возникающих при комбинированном исполь­зовании ЛС, способных взаимодействовать друг с другом в организме, весьма сложен. Прежде всего ЛС могут изменять концентрацию друг друга в плазме вследствие фармакокинетического взаимодействия на этапах всасывания, рас­пределения, метаболизма и экскреции. Они могут взаимодействовать по фар-макодинамическому принципу, вызывая изменения реактивности или чувстви­тельности тканей эффекторного органа. Иногда при одновременном включении нескольких механизмов взаимодействия возникает качественно новая реак­ция. Например, действие антикоагулянтов может быть потенцировано сред­ствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов, — салицилатами, дипири-дамолом и др., кроме того, салицилаты усиливают гипопротромбинемический эффект антикоагулянтов, раздражают слизистую оболочку желудка и могут спровоцировать желудочное кровотечение. Бутадион вытесняет производные кумарина из связи с белками плазмы, усиливая этим их антикоагулянтный эффект, и одновременно вызывает изъязвление слизистой оболочки желудка, в связи с чем риск желудочных кровотечений повышается.

Синдром отмены возникает, как правило, при внезапном прекращении при­ема ЛС. Например, внезапная отмена клофелина может привести к гиперто­ническому кризу, хинидина — к тяжелым аритмиям, антиангинальных препа­ратов — к приступу стенокардии, антикоагулянтов — к тромбоэмболии.

Лекарственная устойчивость нередко встречается во врачебной практике, хотя иногда трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чув­ствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР лишь тогда, когда отсутствие эффекта ЛС не преодолевается увеличением дозы либо эффект проявляется лишь в дозе, вызывающей нежелательные и опас­ные НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности.

Термином «парамедикаментозные побочные действия» обозначают прояв­ления, не связанные с действием самого ЛС. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата, психогенными факторами (после знаком­ства с аннотацией препарата). Особенно часто парамедикаментозные побоч-

100 •*• Клиническая фармакология и фармакотерапия -о Глава 9

ные действия возникают после замены препарата известной фирмы идентич­ным, выпускаемым в другой стране.

Появление НЛР зависит не только от физико-химических свойств лекарств, но и от их биолоступности, предопределяющей концентрацию и длительность пребывания препарата в организме. Лекарственная форма и способ примене­ния препаратов могут в значительной мере изменить реакцию организма на ЛС.

К НЛР предрасполагают:

• назначение лекарств в высоких терапевтических лозах;

• дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, на­следственного и патофизиологического статуса больного;

• длительное лечение;

• детский или старческий возраст (у лиц пожилого возраста с целью умень­шения риска развития НЛР лозу уменьшают на 30-50%, детям дозы препарата устанавливают в зависимости от возраста, массы тела и т.д.; см. главу 11);

• полипрагмазия (одновременное назначение большого числа лекарствен­ных средств).

Таблица 9.2.Наиболее частые проявления НЛР

Таблица 9.2. Окончание

Нежелательные лекарственные реакции ♦ 101