Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику ЛС

Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах ряда белков - фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.). Хорошо изучена мутация гена |3₂-адренорецептора, ре­зультатом которой стала замена в положении 16 аргинина глицином. У гомо­зигот по этой мутации в 5 раз, а у гетерозигот в 2 раза чаше отсутствует брон-холитический эффект короткодействующих агонистов |3₂-адренорецепторов (сальбутамол), что объясняется снижением плотности |3₂-адренореиепторов в бронхах при применении этих препаратов ("down"-регуляции).

Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion, I) или отсут­ствием (выпадение, deletion, D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизма. У лиц с ii-генотипом ингибиторы АПФ вызывают более значительное снижение уровня ангиотензина II и альдостерона.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий изменения определенных функций организма в ответ на действие ЛС. Фармако-динамика изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и длительность их действия. Связываясь с клетками органов-мишеней, ЛС модифицирует функции рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стаби­лизации реакций организма.

Влияние ЛС на функции органа или ткани обуслов­лено прямым или косвенным воздействием на биохи­мические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом чаще всего осуществляется путем соединения ЛС со специ-ф и ч е с к и м и рецепторами,которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фраг­менты.

Химическая природа молекул-мишенейсложна и не­однородна. Специфические рецепторы имеют определен­ное пространственное расположение функциональных групп. Некоторые рецепторы, в частности н-холиноре-цепторы скелетных мышц, выделены в изолированном виде и установлено их детальное строение.

Большинство специфических рецепторов относится к клеточным протеинам, локализованным либо на кле­точной мембране (холинорецепторы, инсулиновые рецеп­торы и др.), либо в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецеп­торы и иной химической природы, например ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют ал-килирующие противоопухолевые средства. Специфичес­кие рецепторы также могут быть представлены липида-ми, нуклеотидами, гликозидами.

Фармаколинамика ♦ . 83

Существует большое количество специфических рецепторов гормонов, ней-ромедиаторов и нейромодуляторов. Так, гормоны и нейромедиаторы взаимодей­ствуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоп-лазматической мембраны, а 4 - й представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов):

• Рецепторы 1 - г о типа(80% всех рецепторов), например адрено-, м-хо-линорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды¹ этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфически­ми веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мемб­раны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатцик-лазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную системы и ионные каналы.

• Рецепторы 2-го типапредставляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Свя­зывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора вызывает активацию протеинкиназного внутриклеточного домена и приводит к фосфорилирова-нию аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

• Рецепторы 3-го типа— н-холинорецепторы, глициновые и другие ре­цепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связыва­ние лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

• Рецепторы 4-го типа— внутриклеточно расположенные рецепторы. В активированном состоянии они проникают в ядро, г д е изменяют экспрессию отдельных генов.

Специфические рецепторы имеют определенную локализацию. Например, м-холинорецепторы локализованы в постсинаптических мембранах эффектор-ных клеток в области окончаний холинергических волокон; опиатные рецеп­торы в ЦНС связаны с нейронами серого вещества, области водопровода и задних рогов спинного мозга.

Соединение ЛС со специфическими рецепторами могут обеспечивать раз­личные химические связи, имеющие неодинаковую прочность. Эти связи могут диссоциировать, что объясняет обратимость действия ЛС. Более прочны кова-лентные связи, которые обеспечивают длительное и часто необратимое дей­ствие веществ (например, алкилирующих противоопухолевых средств). Но большинство ЛС соединяется с рецепторами обратимо. При этом, как прави­ло, характер соединения весьма сложен: в нем могут участвовать связи сразу нескольких типов, что во многом определяется комплементарностью веще­ства и рецептора и соответственно степенью их сближения м е ж д у собой.

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аф­финитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать разным аффинитетом к ним. Вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния между «оккупированными» рецеп-¹ Лиганды — молекула, ион или группа молекул, которые связываются с другими химическими соединениями с образованием функционально значимых комплексов.

84 -о Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 7

торами (DR), свободными рецепторами (R) и свободным веществом (D) ис­пользуется константа диссоциации (K_D): K_D= DR / DR.

Отрицательный логарифм K_D (pK_D) является показателем аффинитета.

Способность веществ после их взаимодействия с рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции, соответствующие функцио­нальной значимости этих рецепторов, называют внутренней активностью. Внутренняя активность какого-либо вещества определяется отношением ве­личины его максимального эффекта к величине максимального эффекта дру­гого (стандартного) вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а максимальный эффект вещества Б составляет 50% максимального эффекта вещества А, то внутренняя активность вещества Б составит 0,5.

Вещества, обладающие как аффинитетом, так и внутренней активностью, называют агонистами. Вещества с выраженной внутренней активностью на­зывают полными агонистами, а вещества с менее выраженной активностью -частичными (парциальными) агонистами. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но способные препятствовать действию агонистов, называют ан­тагонистами. Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные аго-нисты (агонисты-антагонисты), например частичный агонист опиатных ре­цепторов налорфин действует аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину, хотя и слабее последнего. При совместном их применении налор-фин ослабляет или устраняет эффекты морфина, в частности устраняется у г -нетающее действие морфина на дыхание.

Если антагонист связывается с рецептором обратимо (благодаря слабым вандервальсовым или водородным связям), то он, согласно закону действую­щ и х масс, м о ж е т быть вытеснен при высокой концентрации агониста. Напри­мер, у больных, принимающих β-адреноблокаторы, на фоне физической нагруз­ки происходит увеличение частоты сердечных сокращений, что свидетельствует о способности медиатора симпатической нервной системы — норадреналина — частично устранить действие р-адреноблокатора. Таким образом, агонист и анта­гонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, т.е. вступают в к о н к у р е н т н ы й а н т а г о н и з м м е ж д у собой. Реже в клинической практи­ке применяют антагонисты, которые необратимо (ковалентно) связываются с рецептором. В этом случае даже при увеличении концентрации агониста не удается восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Подобный антаго­низм получил название неконкурентного.

В целом организме агонисты и антагонисты вызывают изменения тех или иных физиологических функций. Действие антагонистов обусловлено тем, что они препятствуют влиянию на специфические рецепторы соответствующих естественных лигандов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию на них агониста ацетилхолина). Изменения, которые непосредственно связаны с взаимодействием веществ со специфическими рецеп­торами, обозначают термином «первичная фармакологическая реакция», кото­рая может быть началом целой серии реакций, приводящих к стимуляции или угнетению определенных физиологических функций. Изменения функций орга-

Фармаколинамика ♦ 85

нов или систем (например, изменения силы и частоты сердечных сокращений, тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, секреции желез, артериаль­ного давления и др.), вызываемые ЛС, обозначают как фармакологические эф­фекты данного ЛС. Например, для сердечных гликозидов первичной фарма­кологической реакцией является угнетение активности транспортной Na''.K'-АТФ-азы волокон миокарда, которую считают специфическим рецеп­тором для сердечных гликозидов. В связи с этим нарушаются поступление калия в клетки и выход из них натрия, увеличивается содержание кальция в цитоплазме, что способствует взаимодействию актина и миозина. В результате увеличивается сила сердечных сокращений, что служит одним из фармаколо­гических эффектов сердечных гликозидов.

Продолжительное воздействие агонистов на специфические рецепторы нередко сопровождается их десенситизацией (снижением чувствительности). Десенситизация может быть связана с изменениями структуры рецептора, уменьшением их количества (плотности) (в результате ускоренного разруше­ния или уменьшения синтеза) или с нарушением процессов, которые следуют за возбуждением рецепторов. При этом фармакологические эффекты агонис­тов становятся менее выраженными.

В большинстве случаев фармакологические эффекты ЛС связаны с их воз­действием на соответствующие специфические рецепторы. Однако действие некоторых лекарственных веществ не связано с рецепторами. Так, для осмо­тических диуретиков маннита и мочевины не существует специфических ре­цепторов. Эти вещества повышают осмотическое давление в почечных ка­нальцах, вследствие чего нарушается реабсорбиия воды и увеличивается диурез. Со специфическими рецепторами не связано действие адсорбирующих средств, комплексонов.

Способы, которыми ЛС вызывают те или иные фармакологические эф­фекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия ЛС на молекулярном, органном и системном уров­нях. Механизмы действия отдельных ЛС изучены в разной степени, исследо­вания в этой области ведутся постоянно, причем представления о механизме действия того или иного ЛС по мере получения новых данных могут не только уточняться, но и существенно изменяться.

Предметом фармакодинамики являются также виды действия лекарствен­ных средств. Различают местное, резорбтивное (системное) и рефлекторное действие, главное и нежелательное действие, прямое и косвенное действие, обратимое и необратимое действие, избирательное и неизбирательное, тера­певтическое и токсическое действие.

Примером местного действия может быть действие местных анестетиков при поверхностной анестезии. Препараты, тем или иным образом попадаю­щие в системный кровоток, оказывают резорбтивное (системное) действие. Рефлекторно действуют, например, раздражающие вещества.

Главным (основным) называют действие вещества, которое используется в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть нежелательным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют нежелательным. Нежелательное действие, как правило, неблагоприятно для больного.

86 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия «■ Глава 7

Примером прямого действия может быть действие сердечных гликозидов на сердце. Косвенное действие этих веществ проявляется, в частности, увели­чением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.

Большинство ЛС действуют обратимо, но возможно и необратимое дей­ствие, например необратимое ингибирование ацетилсалициловой кислотой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1).

ЛС изменяют различные функции организма с различной избирательнос­тью. Обычно ЛС предназначено для лечения одного заболевания или симпто­ма или очень ограниченного их числа. Однако практически нет ЛС, оказыва­ющих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широ­кий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активно­стью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угне­тает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антиди­уретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия ЛС, тем оно лучше. ЛС с низкой избирательностью действия влияют на многие ткани, органы и системы, вызывая множество нежелательных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреж­дают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Од­нако имеются и препараты с относительно высокой избирательностью дей­ствия (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, агонисты и антагонисты |3_Ги |3₂-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д.).

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препа­рата, тем менее избирательным он становится. Это относится как к синтети­ческим веществам, так и к продуктам животного и растительного происхожде­ния. Благодаря хаотическому движению молекулы ЛС оказывается вблизи определенного участка рецептора и при высоком аффинитете дает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступа­ют в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым Л С имеет меньший аффинитет, - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, |З_гадренобло-каторы в небольших дозах блокируют только |З_гадренорецепторы, а при уве­личении дозы они начинают дейстювать на все В-адренорецепторы. В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эф­фекта Л С всегда значительно возрастают частота и количество побочных (не­желательных) реакций. Другим примером является действие антидиуретичес­кого гормона гипофиза вазопрессина, который в обычных концентрациях регулирует содержание жидкости в организме, влияя на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровенос­ных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть.

Фармакодинамика ЛС зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозы, времени их назначения, комбинации с другими ЛС, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.

Действие ЛС определяет в первую очередь их химическое строение. В целом вещества со сходной химической структурой имеют и сходные особенности

Фармакодинамика ♦ 87

фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамика веществ с очень близким химическим строением существенно различается. Примером могут служить значительные различия в величине фармакологических эффектов сте-реоизомеров ряда ЛС (адреналин, анаприлин и др.).

Фармаколинамика ЛС может меняться при их повторных введениях. Воз­можно привыкание к ЛС. Для достижения прежнего эффекта приходится уве­личивать дозу ЛС. При повторном введении ЛС достаточно часто еще не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или истощено количество ме­диатора, в результате эффект повторного введения может быть слабее первого (развивается толерантность). Быстрое развитие привыкания обозначают тер­мином «тахифилаксия». Кроме того, при повторных введениях ЛС может раз­виваться лекарственная зависимость.

При одновременном назначении двух ЛС они могут усиливать (синергизм) или ослаблять (антагонизм) действие друг друга. Различают следующие виды синергизма: потенцирование, аддитивное действие, прямой синергизм, кос­венный синергизм. Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Ан­тагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействи­ем ЛС, называют антидотизмом.

ЛС, стимулирующие какие-либо функции (стимуляторы ЦНС, гормональ­ные препараты и др.), как правило, более эффективны при угнетении соответ­ствующих функций. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например жаропонижающие и др.

Генетическими особенностями (генетически обусловленными энзимопа-тиями¹) объясняют идиосинкразию, т.е. необычные реакции на отдельные ЛС. Примерами идиосинкразии могут быть значительное удлинение действия ди-тилина (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при применении при-махина (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) и др.

Таким образом, при введении ЛС возможны:

- ожидаемая фармакологическая реакция;

- гиперреактивность(повышенная чувствительность организма к вводи­мому ЛС);

- толерантность(снижение чувствительности к применяемому ЛС);

- идиосинкразия(индивидуальная повышенная чувствительность к дан­ному ЛС);

- тахифилаксия(быстро развившаяся толерантность).

Действие препарата на организм несколько отсрочено от момента его вве­дения. Выделяют латентный период, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. В одних случаях латентный пе­риод равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других — дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода ЛС оп­ределяет его выбор, особенно в ургентных ситуациях. Длительность латентного периодав одних случаях обусловлена постепенным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензив-

Энзимопатия - врожденное нарушение структуры или количества какого-либо фермента.

88 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 7

ный эффект β-адреноблокаторов). Период у д е р ж а н и я эффекта- объективный фактор, определяющий кратность и длительность приема ЛС.

Быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.

Имеют значение скорость введения и количество ЛС, вступившего во вза­имодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида дает более быстрый и выраженный диуретический эффект, ч е м введение 20 мг также внутривенно или прием 40 мг внутрь.

Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и пос­ледовательность реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время развития фармакологического ответа на адек­ватное воздействие будет количественно и качественно постоянным. При чрез­мерном или недостаточном воздействии возможно развитие нежелательных ответов, подобная же реакция может отмечаться при органических изменени­ях системы. Так, при сильном болевом синдроме со снижением АД наруша­ются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции функциональ­ных систем.

Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста паци­ента. Особенно непредсказуемым действие препаратов может быть у новорож­денных и пожилых больных.

ВЗАИМОСВЯЗЬ

ФАРМАКОКИНЕТИКИ

И ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем больше выра­жен эффект (до определенного предела). Однако зави­симость может не быть прямо пропорциональной и не всегда повышение дозы приводит к однозначным эф­фектам, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает толь­ко часть ЛС, достигшая молекул-мишеней. Это объяс­няет тесную взаимосвязь фармакодинамики и фарма-кокинетики ЛС. Понять механизм возникновения различий в степени и характере терапевтического эф­фекта и тем более его отсутствия, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фар­макотерапии, невозможно без знания взаимосвязи фар-макокинетики и фармакодинамики.

Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении препарата фаза всасывания отсутствует, поэтому выраженность первич­ного эффекта определяется концентрацией ЛС в облас­ти рецепторов. Если орган (органы), содержащий(щие) чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснаб­жение, ЛС достаточно быстро поступает к месту его дей­ствия и концентрация ЛС в этой области будет пропор­циональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленнее, поэтому кон­центрация ЛС в области рецептора не связана прямой зависимостью с содержанием ЛС в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотно­шение меняется, и к концу фазы распределения дости­гается равновесие концентрации ЛС в плазме крови и месте его действия. Считают, что при достижении тако­го равновесия создаются оптимальные условия для раз­вития фармакологического эффекта.

Связь между дозой и эффектом ЛС определена един­ством фармакокинетических и фармакодинамических

90 * Клиническая фармаколо] ия и фармакот*?()апия ф Глава 8

процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введенной дозы и определяется фармакокинетикой (всасыванием, биотрансформацией, экскре­цией), а последовательность биологических реакций характеризует фармако-динамику ЛС.

При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выражен­ность его эффекта постепенно приближается к максимальной. Следует отме­тить, что в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта наблюдается пря­мая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта.

В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражаю­щих взаимосвязь эффекта и концентрации ЛС в крови.

Минимальная терапевтическая концентрация ЛС- это концентрация ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (EC_W).

Терапевтический диапазон(коридор безопасности, терапевтическое окно) -это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Терапевтическая широта ЛС— это отношение верхней границы терапевти­ческого диапазона к его нижней границе

Средняя терапевтическая концентрация— промежуточное (среднее) значе­ние терапевтического диапазона.

Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развивают­ся нежелательные явления при его приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий терапев­тический диапазон имеют пенициллины, фуросемид. Например, в случае ле­чения бензилпенициллином мёнингококкового менингита для создания тера­певтических концентраций бензилпенициллина в спинномозговой жидкости в связи с плохим проникновением препарата через гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы бензилпе­нициллина по сравнению с дозами пенициллина, применяемыми при лече­нии других инфекций (например, пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений. Наоборот, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз пре­паратов с узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные глико-зиды, гентамицин и т.п.).

Другим показателем безопасности ЛС является терапевтический индекс(оп­ределяемый при исследовании препарата на животных), который представля­ет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической дозе (LD^ED^), Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС.

После однократного приема внутрь концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, а затем снижается. Терапевтический эффект развивает­ся тогда, когда концентрация Л С в крови достигает терапевтическою диапазо­на, и сохраняется, пока не станет ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в терапевтическом диапа­зоне, тем продолжительнее фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС — увеличение дозы, но возможности увеличения дозы ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу тера­певтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта определяется также состоянием рецепторов, чувствитель-

Взаимосвязь фармакокинетаки и фармаколинамики ♦ 91

ных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органа-мишени и достаточно быст­ром поступлении ЛС из плазмы концентрация ЛС в области рецепторов (сле­довательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его концентрации в крови. В свою очередь концентрация ЛС в крови, как правило, пропорцио­нальна введенной дозе.

В некоторых случаях индивидуальные различия чувствительности к ЛС, например к β-адреноблокаторам, настолько велики, что средние значения гра­ниц терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивиду­ального подбора режима дозирования. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало отличаются от усредненных, что позволяет назна­чать средние терапевтические дозы.

Важной характеристикой ЛС является период полуэлиминации. В боль­шинстве случаев для поддержания терапевтической концентрации ЛС в крови режим дозирования ориентируется на время полужизни ЛС в плазме. Однако кратность введения некоторых ЛС не коррелирует с периодом полуэлимина­ции препарата из плазмы. Это может быть связано с разными причинами.

Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживать­ся в тканях. Например, в зависимости от периода полуэлиминации все НПВС разделяются на быстровыводимые, имеющие полуэлиминацию не более 4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Од­нако фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и различия НПВС по перио­ду полуэлиминации в полости сустава становятся менее существенными, чем в кровяном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых препа­ратов коррелирует с концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых пре­паратов она сначала низкая, а затем существенно нарастает и может превы­шать сывороточную. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся противовоспалительную и анальгетическую активность быстровыводимых НПВС. Например, при ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза в сутки столь же эффективно, как и 4-кратный прием препарата, несмотря на очень короткий период полуэлиминации ибупрофена из плазмы (2,1 ч).

Другой причиной может быть то, что некоторые ЛС, быстро покидая плаз­му, могут вступать с рецепторами в сильную и прочную связь, продолжитель­ность которой превышает период их циркуляции в крови.

Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического диапазона, является образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в плазме крови их кон­центрации. Если активность метаболита равна таковой у исходного ЛС, доста­точно суммировать их концентрации. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет определение те­рапевтического диапазона.

Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических пара­метров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечиваю­щий поддержание средней концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне. Индивидуализация терапии сводится при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями фармакокинетических параметров ЛС у конк­ретного пациента. Например, если у больного общий клиренс препарата по

92 <• Клиническая фармакология и фармакотерапия Ф Глава S

каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в обшей попу­ляции, ему следует назначить более низкую поддерживающую дозу во избежа­ние кумуляции и развития побочных эффектов.

Если Т_1/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии следует назначать препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута. Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и соответственно уменьшается период его полувыведения. Для курильщиков приходится увели­чивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для удержа­ния концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.

Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в основном в неизмененном виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического дей­ствия. Дозу следует уменьшить до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой у больного с нормальными функциями почек.

При заболеваниях печени корректируют дозу ЛС, подвергающегося био­трансформации в печени. Необходимо учитывать, что обший клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако величину таких изменений невозможно рассчитать или предсказать по резуль­татам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном сни­жении печеночного кровотока клиренс ЛС уменьшается, поэтому косвенное определение печеночного кровотока позволяет предположить возможный ха­рактер изменения печеночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.

При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются пер­фузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к снижению общего клиренса ЛС и накоплению его в организме. Концентрация ЛС в крови в первые дни приема остается невысокой, но постепенно увеличивается и мо­жет достичь токсических значений. Функциональное состояние многих ре­цепторов изменено вследствие гипоксии, поэтому развитие фармакологичес­ких эффектов может быть непредсказуемым.

Особое внимание необходимо уделить фармакотерапии при болевых реак­циях. Поскольку всасывание ЛС при боли уменьшено, а объем венозной кро­ви во внутренних органах увеличен, поступление ЛС в системное кровообра­щение при приеме внутрь снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может быть незначительным.

При заболеваниях, которые сопровождает гипоальбуминемия, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, снижено, а кон­центрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсичес­кого действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить.

На практике для оценки терапевтического диапазона применяют значения равновесной концентрации, при регулярном приеме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 периодов Т_1/2 Ее определяют утром натощак после последнего приема ЛС, т.е. через 8, 12, 24 ч (в зависимости от кратности приема). Полученные результаты сопоставляют с данными для здо-

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики ♦ 93

ровых лиц (табл. 8.1). Регулярный контроль за равновесной концентрацией называют лекарственным мониторингом. При значительном отклонении рав­новесной концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необхо­дима коррекция дозы препарата.

Доза ЛС, позволяющая установить постоянную адекватную величину рав­новесной концентрации, это поддерживающаялоза.

Применение лекарственного мониторинга особенно необходимо при на­значении ЛС с узким терапевтическим диапазоном, так как небольшие нару­шения дозы, изменения фармакокинетики могут вызвать как повышение, так

Таблица 8.1. Терапевтический диапазон ЛС

94 4- Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 8

и снижение содержания ЛС в организме. При длительном применении ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией, особенно в случае отсутствия или чрезмерной выраженности эффекта. Напри­мер, у больного бронхиальной астмой при приеме пролонгированной формы теофиллина в дозе 0,6 г/сут участились приступы бронхоспазма. Требуется увеличить дозу препарата или заменить его другим, более эффективным ЛС. Концентрация теофиллина в плазме крови оказалась равной 17 мкг/мл, т.е. на верхней границе терапевтического диапазона, поэтому в данном случае тео-филлин нужно отменить, заменив другим ЛС.

Узкий терапевтический диапазон имеют противосудорожные средства, ами-ногликозиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, многие противоаритмические средства.

Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики — дать обо­снованные рекомендации по режиму назначения препаратов (поддерживаю­щим дозам и кратности приема), способному обеспечить быстрое достиже­ние и длительное поддержание концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне.