БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

РАЗДЕЛ 1. ГЕНЕТИКА И БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА

ГЛАВА 57. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ

Джозеф Л. Голдстейн, Майкл С. Браун (Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown)

Основы генетики

Более одной пятой всех белков (а следовательно, и генов), содержащихся в организме каждого человека, существует в форме, различающейся у большин­ства членов популяции. Эта замечательная генетическая вариабельность, или полиморфизм, и обеспечивает многообразие особенностей человеческого организ­ма, таких, как рост, умственные способности, давление крови и т. д. Генетиче­ские различия также определяют способность каждого индивидуума реагиро­вать на неблагоприятные внешние воздействия, в том числе и на болезнетвор­ные. Все болезни человека можно рассматривать как результаты взаимодей­ствия его индивидуальной генетической структуры с окружающей средой. При некоторых заболеваниях этот генетический компонент отчетливо проявляется и без чрезвычайных внешних воздействий. Такие заболевания носят название генетических.

Молекулярная основа экспрессии гена. Вся наследственная информация пе­редается от родителей к детям посредством наследования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). ДНК—это линейный полимер, состоящий из пуриновых и пиримидиновых оснований, последовательность которых полностью предопре­деляет последовательность аминокислот любого белка, синтезируемого организ­мом. Четыре типа оснований ДНК организованы в группы по три; каждый три­плет образует кодовое слово, или кодон, которое кодирует конкретную амино­кислоту. Ген представляет собой общую последовательность оснований в ДНК, определяющую последовательность аминокислот в полипептидной цепи одиноч­ной молекулы белка.

Генетическая информация, закодированная в ДНК хромосом, вначале транс­крибируется (переписывается)-на копию из рибонуклеиновой кислоты (РНК). Во время транскрипции рибонуклеотиды выстраиваются вдоль ДНК согласно правилам комплементарности оснований. Так, аденин ДНК образует пару с уридином РНК, цитозин — с гуанином, тимин — с аденином, а гуанин — с цитозином. Рибозные основания соединяются вместе посредством РНК-полимеразы. Полученный в результате РНК-транскрипт образует матрицу для трансляции в последовательность аминокислот белка. На рис. 57-1 приводятся кодовые слова ДНК и РНК для каждой аминокислоты белка.

Таким образом можно создавать информативные мутантные фенотипы и сразу же клонировать интересующий ген. Клонированные последовательности можно использовать для поиска последовательностей мРНК, а по ним определять сайты тканеспецифической экспрессии и временные характеристики экспрессии гена. Если данный участок кодирует белок, то по последовательностям нуклеи­новых кислот можно определить структуру пептидов, которые затем можно синтезировать и использовать для наработки антител, с помощью которых мож­но было бы определить тканеспецифическое и клеточноспецифическое размещение этого белка. Например, метод вставочного мутагенеза был использован для идентификации летальной эмбриональной мутации в гене коллагена типа I у мыши. Перечисленные средства позволяют создавать информативные фено­типы, исследовать молекулярную основу фенотипа и делать, заключения о соот­ветствующей нормальной биологии и физиологии.

Наличие подробных генных карт человека значительно упрощает поиски генетических вариаций, ассоциированных с предрасположенностью к заболе­ванию. Тот факт, что многие известные болезни ассоциируются с HLA-локусом, может объясняться либо тем, что гены предрасположенности к заболеваниям локализуются преимущественно в этой области, либо тем, что для высоко­полиморфных маркеров проще получать данные. По мере картирования посред­ством ПДРФ других частей генома могут проявиться дополнительные ассоциа­ции между заболеваниями и генетическими маркерами. Такие ассоциации будут способствовать идентификации тех генов, вариации которых предрасполагают к полигенцым или многофакторным заболеваниям.

Этические соображения. В настоящее время пренатальную диагностику осуществляют при болезнях различной степени тяжести, таких как дефицит сц-антитрипсина, фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, мышечная дистрофия и семейная гиперхолестерннемия. В вопросе о допустимости искус­ственного прерывания беременности по поводу этих заболеваний мнения обще­ственности и отдельных лиц разделились. Развитие ген-замещающей терапии и других методов лечения неизлечимых ныне генетических заболеваний может выразиться в конечном итоге и в снижении частоты абортов.

Возможности ген-замещающей терапии затрагивают и другие этические проблемы. Соматическая ген-замещающая терапия связана с индивидуальной оценкой соотношения «риск—польза» для каждого больного. До тех пор пока не затрагивается ДНК половых клеток, людей обычно интересует лишь один серьезный этический вой-рос: наилучшим ли образом соответствует данный метод лечения интересам пациента? Опыт химиотерапии рака позволяет предполагать, что небольшой уровень ненамеренных повреждений ДНК половых клеток вос­принимается как нежелательный, но оправданный риск такой терапии, если. она приносит больному существенную пользу. Можно представить, что в будущем методы сайт-специфической рекомбинации позволят замещать мутантную ДНК в половых клетках нормальным материалом. Если кто-то раз и навсегда сможет корректировать в половых клетках человека мутации, приводящие к кистозному фиброзу, хорее Гентингтона или серповидно-клеточной анемии, и если лечение будет эффективным и безопасным, то будет ли общество рассматривать такую терапию как грубое вмешательство?

Список литературы

Antonarakis S. E. et. al. DNA polymorphism and molecular pathology of the

human globin gene clusters. — Hum. Genet., 1985, 69, 1. Beaudet A. L. Bibliogeaphy of cloned human and other selected DNAs. — Am. J.

Hum. Genet., 1985, 37, 386. Boistein D. et. al. Construction of a genetic linkage map. in man using restriction

fragment length polymorphisms. — Am. J. Hum. Genet., 1980, 32, 314. Gill P. et al. Forensic application of DNA ,,Fingerprints". — Nature, 1985, 318, 577. Gusella J. F. et al. DNA markers for nrvous system diseases. — Science, 1984,

225, 1320. Lawn R., M. et al. The molecular genetics of hemophilia: Blood clotting factors

VIII and IX.--Cell, 1985, 42, 405.

Monaco A. P. et al. Detection of deletions spanning the Diichenne muscular dystro­phy locus using a tightly linked DNA segment. — Nature, 1985, 316, 842. Ncwmark P. Testing for cystic fibrosis. — Nature, 1985, 318, 309. Reedcrs S. Т. et al, A highly polymorphic DNA marker linked to adult polycystic

kidney disease on chromosome 16. -- Nature, 1985, 317, 542. Watson.1. D. et al, Recom!)inant DNA. A Short Course.--Scientific American

Books. Distributed by W. A. Freeman. Co., New York, 1983. Williams D. A. et ai. Introduction of new genetic material into pluripotent haematopoietic stem cells of the mouse.—. Nature, 1984, 310, 476.