Факторы, влияющие на всасывание, распределение и выведение Л С

Общая скорость всасывания зависит от морфологической структуры орга­на, в который вводится ЛС, и прежде всего от величины абсорбирующей по­верхности. Наибольшую абсорбирующую поверхность имеет желудочно-ки­шечный тракт благодаря ворсинкам (около 120 м²), несколько меньшую -легкие (70-100 м). Кожа имеет малую поверхность (в среднем 1,73 м²), кроме того, всасывание ЛС через кожу затруднено из-за особенностей ее анатоми­ческого строения.

Для большинства препаратов проникновение в область рецепторов связа­но с прохождением нескольких барьеров:

• слизистая оболочка кишечника (или полости рта при сублингвальном приеме), эпителий кожи (при наружном применении препарата), эпителий бронхов (при ингаляциях); стенка капилляров¹; • специфические капиллярные барьеры²:

— между системным кровотоком и системой кровоснабжения головного мозга (гематоэнцефалический барьер);

между организмом беременной и организмом плода (плацента').

¹ Капилляры - мельчайшие кровеносные сосуды, через которые главным образом и происходят
обмен веществ и поступление ЛС в ткани и органы человека. Препараты попадают в системный
кровоток через капиллярную сеть кишечника, бронхов (ингаляционный путь введения), полости
рта (при сублингвальном применении), кожи (транслермальный путь введения) и подкожной
жировой клетчатки (внутримышечный путь введения). Для того чтобы достигнуть органа-мише­
ни, ЛС должно вновь преодолеть стенку капилляра.

² Эти барьеры образованы двойной системой капилляров, так кровь, поступающая в головной
мозг, распределяется по капиллярам, из которых кислород и питательные вещества не поступа­
ют напрямую к клеткам, а адсорбируются в другую (внутреннюю) капиллярную систему.

62 ■> Клиническая фармакология и фармакотерапия <■ Глава 5

Некоторые лекарства взаимодействуют со своими рецепторами на поверх­ности клеток, другие должны преодолеть клеточную мембрану (глюкокорти-костероиды), мембрану ядра (фторхинолоны) или мембраны клеточных орга-нелл (макролиды).

Состояние сердечно-сосудистой системы является определяющим факто­ром в распределении ЛС. Так, при шоке или сердечной недостаточности кро­воснабжение большинства органов уменьшается, что ведет к снижению по­чечного и печеночного клиренса ЛС. В результате концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет возрастать.

ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушая их целостно­сти, с помощью ряда механизмов.

/. Диффузия — пассивный транспорт ЛС в ткани под воздействием гради­ента концентраций. Скорость диффузии всегда пропорциональна разнице между концентрациями ЛС снаружи и внутри клетки, т.е. подчиняется законам ки­нетики первого порядка. Процесс диффузии не требует энергетических затрат. Однако преодолеть клеточные оболочки, состоящие из гидрофобных липидов, способны только жирорастворимые ЛС.

2. Фильтрация позволяет ЛС поступать в организм через особые водные каналы в эпителиальных оболочках. Путем фильтрации в организм поступают лишь некоторые водорастворимые ЛС.

3. Активный транспорт — перемещение некоторых ЛС в организме неза­висимо от градиента концентраций (при этом используется энергия АТФ). Активный транспорт может происходить быстрее, чем диффузия, но это по­тенциально насыщаемый механизм: молекулы сходного химического строе­ния конкурируют между собой за ограниченное число молекул-переносчиков. С использованием этого механизма в организм поступают лишь те ЛС, кото­рые по химическому строению близки к естественным веществам (препараты железа, 5-фторурацил).

Для абсорбции и транспорта ЛС в организме имеют значение раствори­мость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Переход препарата через клеточную оболочку определяет в первую очередь растворимость в ли-пидах. Растворимость в жирах является свойством всей молекулы в целом, хотя ионизация молекулы ЛС способна уменьшать ее липофильность. Раство­римость в воде увеличивается в присутствии в молекуле ЛС спиртовой группы (—ОН), амидной группы (-CO-NH₂), карбоксильной группы (-СООН), конъ-югатов с глюкуроновым радикалом и конъюгатов с сульфатным радикалом. Растворимость в липидах увеличивается в присутствии в молекуле ЛС бен­зольного кольца, стероидного ядра, галогеновых групп ( — В г , —CI, —F). Спо­собность молекулы к ионизации характеризуется константой ионизации (К_а), которую выражают в виде отрицательного логарифма (рК_а). При рН раствора, равном рКа, 50% вещества находится в ионизированном состоянии. Если рН меньше рКа на 1 единицу, кислота переходит на 91% в неионизированное состояние, а щелочь ионизируется на 91%. Если рН меньше рКа на 2 едини-

¹ Со способностью ЛС проникать через плаценту связано, как правило, нежелательное действие препаратов на плод.

Фар макоки нетика <■ 63

цы, ионизируется у ж е 99% щелочи, а кислота оказывается неионизированной на 99%. Обратная картина отмечается тогда, когда рН больше рКа.

Например, ацетилсалициловая кислота является жирорастворимой и имеет рКа 3,5. В ж е л у д к е (при рН 1 , 5 ) она представлена только неионизированной формой, благодаря гену легко проникает в стенку желудка. Однако после по­ступления в эпителиальные клетки желудка, в которых рН 7,4, ацетилсалицило­вая кислота ионизируется и надолго задерживается в них. Одновременно она как сильная кислота повреждает слизистую оболочку. В тонкой кишке среда более щелочная (рН 6,8—7,6), поэтому ацетилсалициловая кислота содержится в основном в ионизированной форме, что затрудняет ее всасывание.

Однако факторы ионизации и растворимости не являются решающими для всасывания и распределения ЛС. В приведенном выше примере большая часть ацетилсалициловой кислоты всасывается все же не в желудке, а именно в ки­шечнике (так как время ее пребывания в желудке невелико, а площадь всасыва­ющей поверхности в несколько раз меньше площади кишечной стенки).

рН внутренней среды организма постоянно поддерживается на уровне 7,4+0,04, поэтому неионизированные вещества лучше всего проникают в тка­ни и клетки организма (а также преодолевают гематоэнцефалический барьер и плаценту).

Наконец, особенности выведения ЛС также могут быть связаны со степе­нью ионизации: рН мочи может варьировать в значительных пределах (от 4,6 до 8,2), обратное всасывание ЛС из первичной мочи¹ в значительной степени зависит от ее рН. В частности, у ж е упоминавшаяся нами в качестве примера ацетилсалициловая кислота становится более ионизированной при щелочном рН мочи и в этом случае почти не подвергается реабсорбции. Это обстоятель­ство используется при лечении передозировки салицилатов с применением ЛС, увеличивающих рН мочи.

Некоторые ЛС (например, дигоксин и левомицетин) вообще не имеют ионизируемых групп, поэтому их транспорт не зависит от величины рН сре­ды, другие (гепарин) обладают химической структурой с настолько выражен­ной ионизацией, что остаются ионизированными практически при любых значениях рН. Некоторые патологические состояния способны изменять внут­реннюю среду организма, например среда в полостях абсцессов кислая, что может повлиять на эффективность антибактериальных ЛС с высокой гидро-фильностью.