Период полуэлиминации препарата в плазме и его равновесная концентрация.

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. В дальнейшем концентра­ция быстро снижается вследствие перераспределения ЛС в тканях и жидко­стях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элимина­ции) (рис. 5.6).

Для анализа особенностей фармакокинетики используют условную модель, в которой организм представлен в виде камеры. ЛС поступает в эту камеру (равномерно распределяясь по всему ее объему) и затем постепенно выводится согласно законам кинетики первого порядка. Понятие камеры условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. В неко­торых случаях для фармакокинетических расчетов применяют многокамерные модели, при этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плаз-

му крови и органы с хорошим кровоснабжением (сердце, лег­кие, печень, почки,эндокринные железы), за периферическую — органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань) с низким крово­током. Однако для практических целей часто бывает достаточно од­нокамерной модели.

В однокамерной модели пос­ле введения ЛС начинается его элиминация согласно законам кинетики первого порядка. Сни­жение концентрации на 50% ис­ходной происходит за равные

промежутки времени, получившие название периода полуэлиминации ЛС в плазме(Т_1/2) (рис. 5.7). Период полуэлиминации ЛС является наиболее важным из математических параметров, с помощью которых описывается фармакокине-тика ЛС и производятся расчеты концентрации препарата.

Несколько другая картина наблюдается при продолжительной внутривен­ной инфузии или после повторных назначений ЛС (как внутривенно, так и внутрь). В этом случае концентрация препарата повышается линейно при дли­тельной инфузии (рис. 5.8) или скачкообразно при многократных назначени­ях (рис. 5.9). Концентрация ЛС увеличивается до тех пор, пока не будет дос­тигнуто равновесие между поступлением препарата и скоростью его элиминации. Такое состояние (поступление препарата в организм равно его элиминации) называют равновесным. При назначении препарата в виде от­дельных доз колебания концентрации сохраняются и при равновесном состо­янии, но средняя концентрация остается неизменной (см. рис. 5.9).

Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное 5 пе­риодам полуэлиминации. Время достижения равновесной концентрации зави­сит только от величины Т_1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от ча­стоты его назначения (рис. 5.10). При применении различных доз одного и того же препарата рав­новесие наступает в одно и то же время, хотя равновесные концен­трации различаются.

Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, так как она обеспечи­вает постоянство фармакологичес­кого эффекта ЛС.

Зная величину Т_1/2, можно не только рассчитать время наступ­ления равновесного состояния,

но и предсказать снижение концентрации препарата в плазме после прекра­щения его введения. Препараты с малым Т_1/2 (несколько минут) имеют высо­к у ю управляемость: у ж е спустя 10 мин после отмены добутамина или лидока-ина их концентрация в плазме становится ничтожной и действие прекращается. Понятно, что назначать эти ЛС можно только в виде постоянных внутривен­ных инфузий. Препараты с длительным периодом полуэлиминации (фенобар­битал - 85 ч, дигитоксин - 1 5 0 ч, амиодарон - 7 0 0 ч) сохраняют свои эффек­ты даже через несколько суток после прекращения их введения, что следует учитывать при их назначении. Например, после отмены барбитуратов или бен-

Фармако кинетика ♦ 59

зодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и сонливость, что заставляет на это время отказаться от управления автомобилем и выполне­ния точной и ответственной работы.

Если после достижения равновесного состояния потребовалось увеличить или уменьшить дозу ЛС, равновесие нарушается. Концентрация препарата в плазме изменяется (уменьшается или увеличивается) до тех пор, пока равно­весие не будет достигнуто вновь, но уже на другом уровне концентрации. Для достижения нового равновесия также требуется время, равное 5 периодам по­луэлиминации препарата. Естественно, что быстрая реакция организма боль­ного на увеличение или уменьшение дозы возможна только при коротком периоде полуэлиминации Л С (хорошо управляемые средства).

Иногда равновесная концентрация может изменяться, даже если режим дозирования ЛС не менялся. Например, при использовании аминогликозид-ных антибиотиков возможно развитие почечной недостаточности (побочный эффект Л С этой группы), при этом скорость элиминации Л С уменьшается, а их концентрация в плазме возрастает (возрастает и токсическое действие пре­паратов). Известны ЛС, которые вызывают индукцию (усиление активности) или ингибирование (подавление активности) ферментов микросомального окисления в печени. Так, например, на фоне применения циметидина или эритромицина (ингибиторы цитохрома Р 450) концентрация теофиллина в плаз­ме может существенно увеличиваться.

Показатель Т_1/2 является одним из важнейших фармакокинетических пара­метров. Основываясь на величине Т_1/2 можно рассчитать время наступления равновесного состояния, время полной элиминации препарата или предска­зать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает кинетикой первого порядка). Однако существуют и другие фармакокинетические пара­метры, речь о которых пойдет ниже:

—максимальная концентрация(С^). Применение препарата безопасно толь­ко тогда, когда величина С_та1 находится в пределах терапевтического диапазо­на для данного ЛС;

—время наступления максимальной концентрации(Т ), часто (но не всегда) совпадает с максимумом фармакологического действия" Л С при однократном назначении;

- площадь под фармакокинетической кривой(AUC) - величина, пропорци­ональная общему количеству препарата в системном кровотоке;

- биодоступность(F) - доля препарата (% обшей дозы), достигшая систем­ного кровотока. При внутривенном введении весь препарат достигает систем­ного кровотока, о биодоступности говорят лишь тогда, когда препарат назна­чают каким-либо другим путем (внутрь, внутримышечно, ректально и т.д.). Эта величина определяется как отношение AUC после внесосудистого введе­ния к AUC после внутривенного введения. При одинаковых дозах, принятых внутрь и введенных внутривенно:

60 -Ф- Клиническая фармакология и фармакотерапия ■*■ Глава 5

—биоэквивалентность- сравнительная величина, которая показывает раз­личия в биодоступности различных лекарственных форм (таблетки и сироп) одного и того же ЛС или форм ЛС, выпускаемых различными фирмами;

—общий клиренс(С1) - объем плазмы или крови, который полностью очи­щается от препарата в единицу времени. Этот параметр отражает элиминацию препарата из организма и выражается в миллилитрах в минуту или в литрах в час. Клиренс можно выразить как:

где D - доза, AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Выведение ЛС в основном осуществляют почки и печень, поэтому общий клиренс представляет собой главным образом сумму почечного и печеночного клиренса (под печеночным клиренсом подразумевается метаболический кли­ренс в печени и выведение препарата с желчью). Например, почечный кли­ренс циметидина составляет около 600 мл/мин, метаболический - 200 мл/мин и желчный - 10 мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути выведения или внепеченочный метаболизм не имеют существен­ного практического значения и при расчете общего клиренса во внимание обычно не принимаются.

Величину клиренса в основном определяют функциональное состояние основных систем организма и объем и скорость кровотока в органе. Напри­мер, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, т.е. от объе­ма притекающей к печени крови. При снижении печеночного кровотока на фоне сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается. В то же вре­мя клиренс других препаратов может зависеть в основном от функционально­го состояния метаболизирующих ферментов. При поражении гепатоцитов (ге­патит, цирроз) клиренс ЛС будет резко снижаться, а концентрация в крови — возрастать;

- объем распределения(Vd) - это гипотетический объем жидкости организ­ма, необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови. Таким образом:

где D — доза, С₍₎ - начальная концентрация.

Высокие значения объема распределения свидетельствуют о том, что пре­парат активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат активно связывается (например, жировой тканью), его концентрация в крови может быть очень низкой, а объем распределения будет достигать нескольких сотен литров, намного превышая реальный объем организма человека. В свя­зи с этим Vd также называют кажущимся объемом распределения. На основа­нии объема распределения можно рассчитать нагрузочную дозу, т.е. дозу, не­обходимую для создания эффективной концентрации ЛС в крови (чем больше Vd, тем большей должна быть нагрузочная доза: L)=Vd^,C).

Объем распределения зависит от многих факторов (молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность, растворимость в воде и жирах). Возраст, пол, беременность, общее количество жира в организме также влияют на ве-

Фармакокинетика •*• 61

личину объема распределения. Объем распределения изменяется при некото­рых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Существует взаимосвязь м е ж д у периодом полуэлиминации, объемом рас­пределения и общим клиренсом, которая выражается формулой:

Уровень равновесной концентрации (Css) также можно рассчитать мате­матически. Ее величина прямо пропорциональна дозе ЛС [вернее, произведе­нию дозы на биодоступность (F), т.е. реальному количеству препарата, посту­пившему в организм] и величине Т_1/2. Css обратно пропорциональна объему распределения:

Css - ¹-^44FDТ'-' .

Vd*t

где t — интервал времени.