Основные фармакокинетические параметры

Как уже было сказано, действие ЛС в конечном счете определяется его кон­центрацией в органе-мишени или в области рецепторов. Однако определение этого показателя сопряжено с большими трудностями, так как приходится иметь дело с минимальными концентрациями, которые нельзя измерить, не нарушив целостность тканей и органов. Экспериментально установлено, что в большин­стве случаев концентрация ЛС в органе-мишени пропорциональна концентра­ции в плазме крови (системная концентрация) (рис. 5.1).

Соотношение концентраций ЛС в плазме крови и в области действия яв­ляется важным допущением, на которое опираются все последующие фармако-кинетические расчеты. Определить концентрацию ЛС в плазме крови можно при помощи жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммуно­логического, ферментохимического или спектрофотометрического анализа. Проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определен­ные промежутки времени, можно построить график концентрация — время, получивший название фармакокинетической кривой(рис. 5.2).

Время после назначения препарата

Рис. 5.1. Системная концентрация ПС и его концентрация в области рецептора после внут­ривенного введения.

Рис. 5.2. Формы фармакокинетических кривых при приеме препарата внутрь.

ЛС, попадающие в организм человека, подвергаются всасыванию, абсорб­ции, распределению, метаболизму и экскреции (выведению). В большинстве случаев скорость этих процессов пропорциональна концентрации препарата, например чем больше доза принятого ЛС, тем быстрее нарастает его концен­трация в плазме крови (см. рис. 5.2). Скорость проникновения препарата в область рецепторов или органов-мишеней также увеличивается при его высо­кой концентрации или снижается по мере снижения концентрации препарата в плазме крови. Процессы абсорбции, распределения и экскреции подчиня­ются закону действующих масс,согласно которому скорость химической реак­ции или процесса пропорциональна массе реагирующих вешеств.

Процессы, скорость которых пропорциональна концентрации, получили название процессов первого порядка,при этом скорость элиминации ЛС (R) пропорциональна его концентрации (С) и соответствует кинетике первого по­рядка— Ra (С)'. Большинство ЛС подчиняются законам кинетики первого порядка. Скорость процессов (метаболизма или элиминации) при этом непо­стоянна во времени, но пропорциональна концентрации препарата, а график концентрация — время представляет собой кривую; чем выше концентрация ЛС, тем быстрее она снижается (см. рис. 5.3).

Если ЛС подчиняется законам кинетики первого порядка, при увеличении его дозы (например, в 2 раза) происходит пропорциональное увеличение кон-

Фармакокинетика •> 55

центрации препарата в плазме (и, следователь­но, в области рецепторов). При процессах пер­вого порядка время, за которое любая концен­трация ЛС снижается наполовину (т.е. период полуэлиминации), всегда является постоянной величиной.

Если скорость элиминации не зависит от концентрации препарата (например, увеличе­ние скорости элиминации ограничено количе­ством какого-либо фермента), то элиминация происходит в соответствии с кинетикой нуле­вого порядка— Rtt (С)^п, или кинетикой насы­щения. При этом скорость процессов, в кото­рых участвует ЛС, ограничена постоянной величиной (рис. 5.4). При процессах нулевого порядка время, за которое любая концентра­ция ЛС снижается наполовину (т.е. период полуэлиминации), не является постоянной величиной.

Таким образом, порядок реакции представляет собой связь между скорос­тью элиминации и концентрацией ЛС. Помимо кинетики нулевого и первого порядка, существуют процессы второго порядка— Ra (С)² (скорость элимина­ции пропорциональна квадрату концентрации). Кроме того, если между дву­мя ЛС и более возникает конкуренция за пути метаболизма и экскреции, скорость элиминации каждого препарата будет зависеть от концентрации обоих - Ra(Cl)<C2).

Метаболические процессы, при которых ЛС подвергается действию фер­ментов, практически всегда ограничены по скорости, т.е. насыщаемы, так как количество ферментов в организме ограничено. В связи с этим порядок эли­минации ряда ЛС зависит от их концентрации. Например, этанол (алкоголь) в организме человека превращается (метаболизируется) в ацетальдегид при уча­стии дегидрогеназ. Этот процесс происходит в соответствии с кинетикой первого порядка. Однако если концентрация этанола в крови превышает 100 мг/л, наступает насыщение ферментов и скорость метаболизма этанола больше не увеличивается по мере увеличения его концентрации в крови (рис. 5.5). Таким образом, при высоких концентрациях алкого­ля его элиминация подвержена кинетике ну­левого порядка. Другим примером сочетания процессов первого и нулевого порядка у одно­го ЛС являются ацетилсалициловая кислота и фенитион. Кинетика насыщения позволяет так­же объяснить медленную нормализацию состо­яния больных после передозировки ЛС: при приеме высоких доз препаратов скорость эли-

минации долго не зависит от концентрации ЛС, подчиняясь законам кинети­ки нулевого порядка.