ЛЕКАРСТВЕННЫХ С Р Е Д С Т В

3.1. Стандарты клинических исследований: GCP (качественная клиническая практика)

Влияние клинической фармакологии на процесс со­здания новых ЛС проявляется в наибольшей степени при проведении клинических исследований¹. Согласно между­народному руководству по качественной клинической практике (ICH/GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективнос­ти исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желатель­ных фармакодинамических свойств исследуемого препа­рата, и/или проводимое с целью выявления его побоч­ных эффектов² и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения». Целью клинического исследования является получение досто­верных данных об эффективности и безопасности пре­парата, не подвергая при этом пациентов — субъектов исследования необоснованному риску.

На заре проведения клинических исследований мно­гие результаты фармакологических проб на лаборатор­ных животных автоматически переносились на челове­ка. Позднее, когда необходимость использовать в качестве субъекта исследования именно человека была всеми осознана, клинические исследования чаще про­водились независимо от согласия пациентов. История знает случаи проведения заведомо опасных исследова­ний на социально незащищенных лицах (заключенные, психически больные, национальные меньшинства). По­требовалось много времени для того, чтобы сравнитель-' Термины «клиническое исследование» и «клиническое испытание» являются синонимами.

² Более правомерен термин «нежелательные лекарственные реак­ции».

Клинические исследования и регистрация новых /1С ♦ 37

ный дизайн исследования (группа вмешательства и группа сравнения) стал общепринятым. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе ре­зультатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсичных препаратов: раствор сульфани­ламида в этиленгликоле (1937), талидомид (1961), беноксапрофен (1982). Это потребовало участия государства в защите интересов субъектов исследований и потребителей ЛС. Первой государственной организацией, регулирующей вопросы, связанные с клиническими исследованиями, стала американская Food and Drug Administration (FDA), которая в 1977 г. предложила концепцию каче­ственной клинической практики (Good Clinical Practice — GCP). Важнейшим документом, определяющим права и обязанности участников клинических ис­следований, является Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ас­социации (1968). В дальнейшем в результате многочисленных доработок по­явился итоговый документ — Руководство по качественной клинической практике (ICH, Guidelines for Good Clinical Practice — ICH GCP). Положения 1CH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических исследова­ний ЛС в Российской Федерации и отражены в Федеральном законе «О ле­карственных средствах» (№ 86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другим официальным документом, регламентирующим проведение клиничес­ких исследований в нашей стране, стал отраслевой стандарт «Правила прове­дения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (стан­дарт отрасли ОСТ 42-511-99, утвержден Минздравом России 29.12.98).

Согласно этим документам, под качественной клинической практикой по­нимается «стандарт планирования, выполнения, мониторинга¹, аудита² и до­кументального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов, который служит для общества гарантией досто­верности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищенности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».

Выполнение клинических исследований на всех этапах (проведение иссле­дования, сбор данных и их дальнейшая обработка) подвергается многосторон­нему контролю со стороны спонсора исследования³, аудита, органов государ­ственного контроля и независимого этического комитета (см. главу 4), а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинк­ской декларации.

Цели клинического исследования.Исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение терапевтичес­кой эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапев­тического применения, т.е. той ниши, которую может занимать данный пре­парат в современной фармакотерапии.

Процедура постоянного контроля за ходом клинического исследования и его соответствия тре­бованиям GCP,

^] Систематическая и независимая проверка документации и деятельности вовлеченных в иссле-ювание сторон.

■ Физическое лицо или компания, принимающая решение о проведении исследования и несу­щая ответственность за его организацию, контроль и /или финансирование.

38 <■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 3

Исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или служить инструментом решения научных проблем.

Последовательность проведения исследованиявключает:

• постановку исследовательского вопроса, например действительно ли препарат X достоверно снижает уровень АД или действительно ли препарат X способен снижать уровень АД более эффективно, чем препарат Y. Одно ис­следование может позволить ответить сразу на несколько вопросов;

• разработку протокола исследования:

• дизайн исследования. В первом случае (влияние препарата X на уровень АД) более уместно сравнительное плацебо-контролируемое исследование (пре­парат X против плацебо), а во втором случае придется сравнивать препараты X и Y между собой;

• объем выборки. Автор протокола должен предусмотреть, какое именно число обследуемых потребуется для доказательства исходной гипотезы (вели­чина объема выборки рассчитывается математически на основании законов статистики);

• продолжительность исследования, которую следует определить (гипо­тензивный эффект клофелина будет зарегистрирован уже после однократного приема, а для исследования современных ингибиторов АПФ могут потребо­ваться более продолжительные сроки);

• критерии включения и исключения больных. В нашем примере исследо­вание не даст достоверных результатов, если его участниками окажутся лица с нормальным уровнем АД. Включая в исследования больных артериальной ги-пертензией, исследователи должны позаботиться о том, чтобы больные имели примерно одинаковый уровень АД. Не следует включать в исследование лиц со злокачественной (не поддающейся никакому лечению) гипертензией, бере­менных (по соображениям безопасности), лиц с резко измененным метабо­лизмом (печеночная недостаточность) и экскрецией (почечная недостаточ­ность). Таким образом, протокол исследования должен включать точные критерии, по которым будет проводиться отбор больных. Вместе с тем выб­ранная для исследования популяция должна соответствовать популяции боль­ных, на которую рассчитан гипотетический препарат X;

• оценка эффективности. Исследователь должен выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере ему следует уточнить, как имен­но будет оценен гипотензивный эффект — путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД или эффективность ле­чения будет оцениваться по влиянию на качество жизни больного или по

способности ЛС предотвращать проявления осложнений артериальной гипер-тензии¹;

• оценка безопасности. Автор протокола должен предусмотреть контроль
(необходимые анализы и исследования) за нежелательными лекарственными
реакциями и методы их коррекции;

' Такие исследования дают ценную информацию о влиянии лечения на исходы заболевания, но требуют многолетнего наблюдения.

Клинические исследования и регистрация новых /1С * 39

• процедура статистической обработки полученных данных разрабатыва­ется совместно со специалистами по медицинской статистике;

• предварительную работу по протоколу, его пересмотр, создание форм ре­гистрации данных исследования;

• представление протокола исследования в органы государственного конт­роля и этический комитет;

• проведение исследования;

• анализ полученных данных;

• формулирование выводов и публикация результатов исследования.

Протокол исследованияявляется основным документом исследования, ко­торый «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организа­цию исследования». На основании рассмотрения протокола выдается разре­шение на проведение исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования также прежде всего оценивает соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Включение пациентов в исследованиесугубо добровольное. Обязательным условием включения является ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также под­писание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают ис­пользования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делается для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно не до­пускается участие в исследованиях беременных, кормящих, больных, у кото­рых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование не­дееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заклю­ченных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые од­новременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования.Клиническое исследование может иметь различный дизайн. Исследование, в котором все пациенты получают одинаковое лече­ние, в настоящее время практически не используется из-за низкой доказа­тельности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа конт­роля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебо-контролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации,т.е. рас­пределения участников на опытную и контрольную группы случайным обра­зом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзя­тость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает пациент (это может потребоваться при возникновении се­рьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациент должен быть ис­ключен из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта (ИРК).Под ИРК понимают «печат­ный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На

основании ИРК.создается база данных исследования для проведения статис­тической обработки результатов.

Регистрациянежелательных явлений — нежелательных лекарственных реак­ций (НЛР)проводится на всех этапах исследования. Регистрируют любое из­менение самочувствия или объективных показателей участника исследования, возникшее в период приема препарата и после окончания лечения, даже если связь этого явления с приемом препарата представляется сомнительной.