Процедура регистрации новых ЛС

Согласно Федеральному Закону «О лекарственных средствах» (№ 86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000), ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистриро­ваны федеральным органом контроля качества ЛС. Государственной регист­рации подлежат:

• новые ЛС;

• новые комбинации зарегистрированных ранее ЛС;

• ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарствен­ных формах или в новой дозировке;

• генерические препараты.
Государственную регистрацию ЛС проводит федеральный орган контроля

качества ЛС в срок, не превышающий 6 мес со дня подачи заявления о госу­дарственной регистрации ЛС. Зарегистрированное ЛС заносится в государ­ственный реестр ЛС.

Для государственной регистрации ЛС заявитель представляет в федераль­ный орган контроля качества ЛС следующие документы и данные:

1) заявление о государственной регистрации ЛС;

2) квитанцию об уплате пошлины за государственную регистрацию ЛС;

3) юридический адрес предприятия — производителя ЛС;

4) название ЛС, включая международное непатентованное название, науч­ное название на латинском языке, основные синонимы;

5) оригинальное название ЛС, если оно зарегистрировано как торговый знак в соответствии с законодательством Российской Федерации о торговых знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест происхождения товаров;

6) перечень компонентов, входящих в состав ЛС, их количество;

7) инструкцию по применению ЛС, оформленную в соответствии с требо­ваниями Федерального Закона;

8) сертификат качества ЛС;

9) данные о производстве ЛС, первоначальный текст фармакопейной статьи;

10) методы контроля качества ЛС;

11) результаты доклинических исследований ЛС;

12) результаты фармакологических и токсикологических исследований ЛС;

¹ Однако нельзя утверждать, что два фармацевтически эквивалентных препарата (т.е. с одинако­вой эффективностью и безопасностью) всегда имеют одинаковую фармакокинетику и сопоста­вимую биодоступность.

13) результаты клинических исследований ЛС;

14) образцы ЛС для проведения экспертизы его качества;

15) предложения по цене ЛС;

16) документы, подтверждающие регистрацию ЛС, если оно зарегистриро­вано вне пределов Российской Федерации.

ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

КЛИНИЧЕСКОЙ

ФАРМАКОЛОГИИ

Важнейший принцип медицинской этики был сфор­мулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследо­ваний ЛС, так как они проводятся на людях и затраги­вают самые важные права человека - право на здоровье и жизнь. В связи с этим медико-юридические и меди-ко-деонтологические проблемы имеют особое значение в клинической фармакологии.

При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по но­вым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Решение о проведении клинических исследований ЛС принимают компетен­тные органы (в России это Фармакологический коми­тет Министерства здравоохранения) после подробного изучения совокупности данных, полученных при до­клиническом изучении препарата. Для защиты прав че­ловека разрабатываются этические кодексы. В 1947 г. Международным военным трибуналом был разработан Нюрнбергский кодекс. Этот кодекс содержит 10 пунк­тов, касающихся проведения медицинских исследова­ний на людях. В нем особое место занимают вопросы зашиты интересов человека, неприкосновенности его здоровья.

Следующим международным документом, посвящен­ным этическим вопросам клинических исследований на людях, стала Хельсинкская декларация 1964 г., в кото­рой были представлены рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях. Она приня­та 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки (Финляндия) в 1964 г. и пересмотрена 29-й Всемирной

медицинской ассамблеей в Токио (Япония) в 1975 г. В этой декларации под­тверждено, что миссия врача состоит в охране здоровья народа, а его знания и опыт посвящаются выполнению этой миссии. Целью биомедицинских иссле­дований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур и выяснение этиологии и патогенеза заболева­ний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.

До настоящего времени продолжают обсуждаться многие этические воп­росы проведения клинических исследований. Не окончательно решен вопрос об исследованиях на здоровых добровольцах. Такие исследования, в частно­сти, проводят, когда новые препараты предназначены для применения у здо­ровых людей (например, препараты для иммунизации против гриппа). Суще­ствуют возражения против широкого вовлечения здоровых добровольцев в клинические испытания. Во-первых, люди, не имеющие медицинского обра­зования и не способные оценить все возможные последствия медицинского эксперимента, не могут считаться сознательными добровольцами в полном смысле слова. Во-вторых, исследования на здоровых людях часто не дают цен­ных практических или научных результатов. Следовательно, данные, получен­ные у здоровых добровольцев, оказываются непригодными для прогнозирова­ния действия ЛС на организм больного. Кроме того, определенные препараты (например, психотропные средства) по-разному действуют на организм боль­ных и здоровых.

В настоящее время обсуждается вопрос об этичности исследований тера­тогенного действия ЛС на здоровых беременных-добровольцах, планирующих прерывание беременности. Этот подход значительно ускорил бы накопление информации о тератогенности и фетотоксическом действии препаратов у че­ловека, сведения о которых пока получают только эмпирическим путем. Од­нако участие в таком исследовании делает невозможным для женщины пере­менить свое решение о прерывании беременности и с этической точки зрения, по-видимому, недопустимо.

Серьезно обсуждается этичность использования плацебо при проведении клинических испытаний. Использование плацебо недопустимо у пациентов с тяжелыми заболеваниями, когда отсрочка в лечении может принести больно­му непоправимый вред (например, онкологические больные, больные колла-генозами и т.п.). В таком случае вместо плацебо в качестве контроля применя­ют другой активный препарат, стандартный для лечения данной патологии на современном этапе.

В России 22.06.98 был принят Федеральный закон № 86-ФЗ «О лекар­ственных средствах», в котором среди прочих статей законодательно были зак­реплены правовые и этические нормы при проведении клинических исследо­ваний ЛС, разработанные с учетом указанных выше международных документов. Статья 40 этого закона, называемая «Права пациентов, участвующих в клини­ческих исследованиях лекарственных средств», гласит:

1. Участие пациентов в клинических исследованиях лекарственных средств является добровольным.

2. Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследова­ниях лекарственного средства.

3. Пациент должен быть информирован:

• о лекарственном средстве и сущности клинических исследований ука­занного лекарственного средства;

• об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарственного сред­ства, степени риска для пациента;

• о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния ле­карственного средства на состояние его здоровья;

• об условиях страхования здоровья пациента.

4. Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследовани­ях лекарственного средства на любой стадии проведения указанных исследо­ваний.

5. Не допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних, за исключением тех случаев, когда исследуемое лекар­ственное средство предназначается исключительно для лечения детских бо­лезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения несовершенно­летних. В последнем случае клиническим исследованиям лекарственного сред­ства на несовершеннолетних должны предшествовать клинические исследова­ния его на совершеннолетних.

6. При проведении клинических исследований лекарственных средств на несовершеннолетних необходимо письменное согласие их родителей.

7. Запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на:

• несовершеннолетних, не имеющих родителей;

• беременных женщинах, за исключением случаев, если проводятся кли­нические исследования лекарственных средств, предназначенных для бере­менных женщин, когда необходимая информация может быть получена толь­ко при клинических исследованиях лекарственных средств на беременных женщинах и когда полностью исключен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;

• военнослужащих;

• лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на лицах, находящихся под стражей в следственных изоляторах.

8. Допускаются клинические исследования лекарственных средств, пред­назначенных для лечения психических заболеваний, на лицах с психическими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке, установленном Законом Российской Федерации «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного согласия закон­ных представителей указанных лиц.

9. Договор страхования здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного средства, заключается между организацией — разработчиком лекарственного средства и медицинской страховой организа­цией.

В октябре 1998 г. в Санкт-Петербурге впервые был проведен международ­ный семинар «Значение и принципы работы этических комитетов», резолю­ция которого послужила основой для развития этических комитетов в России.

В связи со значимостью этой резолюции мы приводим ее основные положе­ния.

"Имеются некоторые различия в понимании задач и функций этических комитетов в странах Центральной и Северной Европы, с одной стороны, и в странах Балтии и России — с другой:

—в общепринятом европейском понимании этические комитеты (ethics committees) - это независимые общественные объединения, которые занима­ются исключительно вопросами этики клинических исследований с участием человека в качестве субъекта. Другими этическими проблемами (отношения врача и пациента, врачебная этика, экспертиза законодательных актов и т.д.) занимаются другие общественные объединения, которые также могут иметь в своем названии слово «этика»;

—в Латвии, Литве, России, Эстонии этические комитеты не ограничива­ются рассмотрением вопросов только этики клинических исследований, а за­нимаются также вопросами врачебной этики, биоэтики и пр., однако экспер­тиза этических вопросов клинических испытаний занимает в этих странах особое место. Таким образом, если в понимании задач и функций этических комите­тов в разных странах и имеются некоторые различия, то они являются не принципиальными, а функциональными.

В работе этических комитетов, занимающихся этическими вопросами кли­нических исследований, следует стремиться к соблюдению следующих прин­ципов:

—единый методологический подход на основе рекомендаций GCP (Good Clinical Practice — Качественная Клиническая Практика);

—стремление к независимости решений в целях содействия соблюдению прав субъектов исследований;

—особое внимание необходимо уделять информированному согласию па­циента;

—содействие образовательным программам для членов этических комите­тов, для врачей-исследователей, пациентов;

—включение в сферу деятельности этических комитетов всех исследова­ний (не только лекарственных средств, но и биологически активных веществ, технологий, материалов и изделий медицинского назначения) с участием че­ловека в качестве объекта исследования;

—поддержание этического пространства с помощью специальных меди­цинских изданий, в частности, которые публиковали бы только результаты исследований, прошедших этическую экспертизу этических комитетов;

—целесообразность дальнейшей проработки условий применения плацебо в сравнительных исследованиях".

К сожалению, в данной резолюции не отражен очень серьезный вопрос об этической экспертизе научно-исследовательских проектов с участием челове­ка в качестве объекта исследования. Частично это положение было исправле­но в 2002 г. Экспертный совет по медицине ВАК Минобразования России (Бюллетень ВАК № 3, май 2002) утвердил положение «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека», где обращает внимание руково­дителей диссертационных советов на то, что научно-исследовательские кли­нические работы с привлечением человека в качестве объекта исследований

Этические аспекты клинической фармакологии ♦ 51

должны организовываться и проводиться в соответствии с Конституцией РФ, Федеральным Законом «О лекарственных средствах» и приказами Минздрава России. Кроме того, при проведении подобных исследований необходимы получение письменного согласия у лиц, участвующих в биомедицинских ис­следованиях, либо у их законных представителей, а также одобрение проводи­мого исследования локальным этическим комитетом.

Процесс формирования этических комитетов в России начался в 90-е годы. Первым в 1993 г. был утвержден Национальный комитет по биоэтике Россий­ской академии наук, затем — комитет по биоэтике при президиуме РАМН. В 1996 г. Российская медицинская ассоциация создала Национальный этичес­кий комитет, в составе которого с 1998 г. начала работать специальная комис­сия по этике клинических испытаний.

После принятия закона Российской Федерации «О лекарственных сред­ствах» в 1998 г. в соответствии с его 37-й статьей был создан Комитет по этике при федеральном органе контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, который начал работу в 2000 г.

Основной задачей Комитета по этике является качественное проведение этической экспертизы планируемых клинических исследований.

Комитет по этике руководствуется основными международными принци­пами проведения клинических исследований, а также действующим законо­дательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Общая фармакология изучает действие ЛС или те качественные изменения, которые происходят в орга­низме человека после приема препарата. Однако для применения препарата в клинической практике знания только качественных параметров (действие, нежелатель­ные реакции) еще недостаточно. Действие препарата у больного может оказаться слишком выраженным или, напротив, недостаточным. Другими важными парамет­рами являются время появления и продолжительность эффекта.

В прошлом режим дозирования (дозы, путь введе­ния и интервалы м е ж д у приемами) новых ЛС подбира­ли опытным путем, ориентируясь на клиническую эф­фективность. Такой метод имеет много отрицательных сторон: подбор доз вслепую небезопасен для пациен­тов, большинство больных так и не получали ЛС в оп­тимальной дозе. Эмпирический выбор режима дозиро­вания был очень трудоемким для врачей и не позволял ответить на многие вопросы, возникавшие в ходе лече­ния, например:

- почему бензилпенициллин полностью утрачивает антимикробное действие при приеме внутрь, а близкий по действию ампициллин одинаково эффективен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введе­нии;

- почему периндоприл хорошо контролирует уро­вень артериального давления у больных при однократ­ном назначении, а каптоприл (аналогичный механизм действия) требуется принимать 3 раза в день;

- почему частота нежелательных эффектов теофил-лина возрастает при его одновременном назначении с циметидином.

Ответить на подобные вопросы можно только исхо­дя из знания процессов, лежащих в основе проникно­вения ЛС в организм, их распределения и связывания с

Фармакокинетика о 53

белками плазмы, а также элиминации из организма. На сегодняшний день выбор режима дозирования новых препаратов нельзя представить себе без проведения фармакокинетических исследований.

Выраженность и продолжительность действия любого ЛС зависят от его концентрации в области рецептора или органа-мишени. Если концентрация недостаточна или препарат взаимодействует со своей мишенью слишком не­продолжительное время, можно ожидать полного отсутствия или недостаточ­ной выраженности эффекта. Достижение оптимального действия ЛС означа­ет, что его концентрация соответствует так называемой терапевтической. Для большинства ЛС существует так называемая токсическая концентрация, при которой наряду с лечебным эффектом появляются нежелательные (токсичес­кие) эффекты. Очень важно обеспечить терапевтическое действие препарата в течение определенного времени и при этом избежать нежелательных эффек­тов. Эту проблему также разрешают с помощью фармакокинетических иссле­дований. Проведение этих исследований предшествует внедрению ЛС в прак­тику, но в ряде случаев (ЛС с высокой токсичностью или препараты, концентрация которых может существенно варьировать) исследование фарма-кокинетики проводится при каждом назначении ЛС. Проведение фармакоки-нетических исследований в клинической практике (drug monitoring) получило широкое распространение при назначении цитостатиков, аминогликозидных антибиотиков, дигоксина и других ЛС с потенциально опасным нежелатель­ным действием.

Фармакокинетика(от греч. pharmakon — лекарственное вещество и kinein — движение) — раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступле­ния, биотрансформацию, связь с белками плазмы и других тканей организма, распределение и выведение ЛС. Под фармакокинетикой также понимают ко­личественную опенку процессов поступления, распределения и выведения ЛС из организма.