Вариабельность действия лекарственных средств в зависимости от генетических различий в их метаболизме

Ацетилирование. Изониазид, апрессин, новокаинамид и ряд других лекар­ственных средств метаболизируются путем ацетилирования гидразино- или аминогруппы. Эта реакция катализируется N-ацетилтрансферазой—ферментом, содержащимся в цитозоле печени и переносящим ацетильную группу из ацетилкофермента А к лекарственному средству. Скорость ацетилирования лекарствен­ных средств у разных людей различна (существует бимодальное распределение популяции людей на «быстро ацетилирующих» и «медленно ацетилирующих») и находится под генетическим контролем; быстрое ацетилирование — это аутосомно-доминантный признак.

Фенотипом ацетилирования определяется реакция на лечение апрессином. Гипотензивное действие апрессина сильнее проявляется у больных, медленно ацетилирующих это лекарственное средство, и у подобных больных развивается также вызванный апрессином синдром, сходный с красной волчанкой. Таким образом, знание фенотипа ацетилирования служит ценным прогностическим признаком, с помощью которого можно прогнозировать последствия лечения больных гипертонией повышенными дозами апрессина (дозой, которую можно безопасно использовать для большей части населения, считается 200 мг в сутки).

Фенотип ацетилирования можно определить с помощью проверочной дозы диафенилсульфона (дапсона) и сульфадимезина путем измерения соотношения в плазме крови и в моче ацетилированного и неацетилированного количества этих препаратов. Отношение концентрации моноацетилдапсона к концентрации дапсона в плазме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 харак­терно для людей с медленным типом ацетилирования, а более 0,35—для «быстро ацетилирующих». Наличие менее 25% сульфадимезина в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5—6 ч после введения препарата, в ацетилированном виде характерно для людей с медленным типом ацетилиро­вания, а более 25% и 70% соответственно—для «быстро ацетилирующих».

Метаболизм с помощью оксидаз смешанного действия. У практически здо­ровых людей основным фактором, определяющим скорость метаболизма лекар­ственных средств содержащимися в печени оксидазами смешанного действия, является генетический фактор. Печеночная эндоплазматическая сеть содержит семейство изоферментов цитохрома Р45о, специфичных для различных субстратов. Многие лекарственные средства подвергаются метаболизму посредством окисле­ния более чем одним изоферментом, и концентрации таких лекарственных средств в плазме крови в устойчивом состоянии являются функцией суммы каталитических активностей этих и других метаболизирующих ферментов. Когда лекарственное средство метаболизируется несколькими путями, катали­тическая активность участвующих в этом процессе ферментов регулируется рядом генов таким образом, что распространенность определенных значений скорости клиренса и концентрации этого лекарственного средства в устойчивом состоянии имеет тенденцию к унимодальному распределению внутри популяции. Уровень каталитической активности у разных индивидуумов может различаться в десять и более раз, как это происходит в случае аминазина. Способа сделать предварительное прогнозирование скорости метаболизма не существует.

Для определенных путей метаболизма характерно бимодальное распределе­ние каталитической активности, что позволяет предположить наличие контроля, осуществляемого одиночным геном; выявлено несколько видов полиморфизма. Аналогично ситуации с N-ацетилированием (см. выше) существуют две фенотипические субпопуляции. Большинство членов популяции относятся к типу с активным уровнем метаболизма (AM), а меньшая—к фенотипу с низким уров­нем метаболизма (НМ) и имеют нарушения (если не полное отсутствие) спо­собности к биотрансформации лекарственных средств.

Например, около 8—10% представителей белой расы не способны образо­вывать 4-гидроксиметаболит в тесте с дебрисоквином (Debrisoquin), и эта осо­бенность наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Важно отметить, что предположительно участвующий в этом изофермент цитохрома Р45о также участвует в биотрансформацин других лекарственных средств, продукт метабо­лизма которых, следовательно, будет характеризоваться той же особенностью, что и продукт метаболизма дебрисоквина. Это справедливо по отношению и к другим видам окислительного полиморфизма, характеризующим метаболизм бутамида, мефенитоина (Mephenytoin) и нифедипина. Ситуация в значительной степени осложняется межэтническими различиями в распространенности поли­морфизма разных видов. Например, нарушение гидроксилирования мефенитоина отмечают только у 3—5% представителей белой расы, а у людей, имеющих среди предков лиц японской национальности, частота этого нарушения состав­ляет около 20%; таким же образом частота распространения в популяционных группах фенотипа НМ в отношении гидроксилирования дебрисоквина, по-види­мому, уменьшается по мере продвижения с запада (8—10%) на восток (0—1%).

Полиморфизм в способности метаболизировать лекарственные средства обусловлен различиями в предрасположенности отдельных лиц к тому или иному препарату; в большей степени это проявляется в том случае, если данный путь метаболизма вносит свой вклад в общий процесс выведения этого лекарственного вещества. Например, клиренс употребляемого перорально мефенитоина разли­чается в 100—200 раз у лиц с фенотипами AM и НМ. В результате этого пико­вые концентрации мефенитоина в плазме крови и его биодоступность после перорального употребления могут быть значительно повышенными, а скорость выведения—сниженной у лиц с фенотипом ПМ. Это в свою очередь приводит к накоплению лекарственного средства в организме и к преувеличенным фарма­кологическим реакциям, включая токсические, в случае применения обычных доз этого лекарственного препарата больным с фенотипом ПМ. Эффективная индивидуализация лекарственной терапии еще более важна, если используются такие лекарственные средства, для которых присущ метаболический поли­морфизм.