Индивидуализация лекарственной терапии

Для успешного проведения лечения очень важно знать факторы, модифи­цирующие действие того или иного лекарственного средства, поскольку это в значительной степени может обеспечить максимальную пользу и минимальный риск для каждого больного.

Изменение дозы лекарственного средства при заболеваниях почек. Если основным путем выведения лекарственного средства из организма является экскреция с мочой, то почечная недостаточность может приводить к уменьше­нию его клиренса и, следовательно, к замедлению выведения из организма. В таких случаях введение обычной дозы препарата приведет к большему накоп­лению его и повышенной вероятности токсических реакций. Для предотвраще­ния этого следует так изменить дозировку, чтобы средняя концентрация лекарственного средства в плазме крови больного, страдающего почечной недостаточностью, была такой же, как у больного с нормальной функцией почек, а устойчивое состояние наступало примерно через такой же промежуток време­ни. Это особенно важно в случае применения лекарственных средств, обладаю­щих большим периодом полувыведения и узким диапазоном терапевтических доз (например, дигоксина).

Один из подходов состоит в том, чтобы вычислить долю нормальной дозы, которую следует вводить с обычным междозовым интервалом. Величину этой доли можно определить исходя или из клиренса данного лекарственного средства (Сl), или из константы (k) скорости выведения доли его дозы, осно­вываясь на том, что и почечный клиренс, и величина k пропорциональны клиренсу креатинина (Сl_кр). Клиренс креатинина лучше всего определять непосред­ственно, однако можно использовать и показатель содержания креатинина в сыворотке крови (С_кр). Определяют величину клиренса с помощью следующего уравнения (для мужчин):

При расчете величины клиренса для женщин, полученную с помощью этого уравнения, величину следует умножить на 0,85. Такой способ расчета величи­ны С1_кр не пригоден для больных, страдающих тяжелой почечной недостаточ­ностью (С_кр> 5 мг/дл), или в случае быстро изменяющейся функции почек.

Расчет дозы исходя из величины клиренса. Расчет дозы лекарственного средства точнее всего производится на основе известного клиренса этого ве­щества. По имеющимся данным о клиренсе какого-либо лекарственного средства его дозу при почечной недостаточности (Доза_пн) можно вычислить из следую­щего соотношения:

С1 = С1_{почечный} + С1непочечный; где пн — почечная недостаточность,

Доза — поддерживающая доза при нормальной функции почек

(Cl_кp прибл. равно 100 мл/мин),

Сl — клиренс из всего организма при нормальной функции почек, Сl_пн — клиренс из всего организма при почечной недостаточности. Величины клиренса в норме и клиренса при почечной недостаточности можно определить, используя приведенные в табл. 64-1 данные, из следующих соотношений:

Таблица 64-1. Клиренс лекарственных средств

Нормальные значения почечного клиренса — это не значения, которые соответствуют клиревсу креатинина, равному 100 мл/мин.

Доля дигоксина, абсорбируемая после его перорального введения, (F) равна прибли­зительно 0,75, а F ампициллина — 0,5. Один микрограмм пенициллина G=1,6ЕД.

Значения Сl_{почечный}, приведенные в табл. 64-1, определены при Сl_кр=100 мл/мин, а значения почечного клиренса лекарственного средства при почечной недостаточности получены путем умножения Сlпочечный на частное от деления измеренного Сl_кр (в мл/мин) на 100 мл/мин.

Для гентамицина в норме при значениях Сl_{почечный} 78 мл/мин и Сl_{непочечный} 3 мл/мин общий клиренс (Сl) равен 81 мл/мин. Следовательно, при Сl_кр 12 мл/мин, Сl_пн = 78 • (12/100) + 3 = 12,4 мл/мин. Если доза гентамицина сульфата в случае какого-либо заболевания при сохранной нормальной функции почек равна 1,5 мг/кг за 8 ч, то

Для больного с почечной недостаточностью эта расчетная доза будет обес­печивать такой же средний уровень содержания лекарственного средства в плазме крови в течение междозового интервала, как и при нормальной функции почек; однако разница в величинах концентраций между их пиковыми и ниж­ними значениями будет менее выраженной.

В некоторых случаях желательно вычислить такую величину дозы, которая обеспечивала бы определенный уровень содержания лекарственного средства в плазме крови при устойчивом состоянии. Такой подход наиболее целесообразен в случае непрерывного внутривенного вливания лекарственного средства, при котором 100% вводимой дозы попадают в систему кровообращения. После того как клиренс данного лекарственного средства у больного с почечной не­достаточностью будет рассчитан приведенным выше способом, необходимая доза определится из соотношения:

где время, количество лекарственного средства и объем представлены в одно­родных единицах измерения:

Если поставленной при лечении задачей является поддержание у больного, обладающего клиренсом креатинина, равным 25 мл/мин, концентрации карбенициллина динатриевой соли в плазме крови на уровне 100 мкг/мл, то скорость введения (на основе данных табл. 64-1) рассчитывается следующим образом:

Таблица 64-2. Вычисленные значения доли обычной дозы лекарственного средства, необходимой для больного с клиренсом креатинина, равным 0 (долевая доза₀), и средние значения константы суммарной долевой скорости выведения для больного с нормальной функцией почек (k)

Рис. 64-4. Номограмма для опре­деления величины долевой дозы у страдающих почечной недоста­точностью больных (способ поль­зования номограммой описан в тексте).

Следовательно, карбенициллина динатриевую соль следует вводить со скоростью 2700 мкг/мин.

Если метод расчета дозы, основанный на достижении желательного уровня содержания лекарственного средства в плазме крови, будет применен при интермиттирующем его введении, то особое внимание следует уделить тому, что этот расчет базируется на среднем уровне содержания лекарственного средства в плазме и пиковые уровни его содержания будут выше. Кроме того, если вводимое перорально лекарственное средство не полностью абсорбируется, то полученную расчетом дозу следует разделить на значение доли (F), попадаю­щей в систему кровообращения (см. выше).

Расчет дозы исходя из величины константы долевой скорости выведения (k). Для многих лекарственных средств отсутст­вуют данные об их клиренсе при почечной недостаточности. В этих случаях долю нормальной дозы, необходимую для такого больного, можно приблизительно рассчитать, основываясь на величине отношения константы долевой скорости выведения из организма при почечной недостаточности (k_пн) к аналогичной константе при нормальной функции почек (k). Такой подход предполагает, что заболевание почек не влияет на распределение лекарственного средства (Vd), и его доза может быть рассчитана исходя из величины клиренса:

Поскольку отношение k_пн/k представляет собой долю обычной дозы, приме­няемой при данной степени тяжести почечной недостаточности, его называют долевой дозой; определяется оно на основе данных, приведенных в табл. 64-2, и на соответствующей номограмме (рис. 64-4). В табл. 64-2 приведены значения доли обычной дозы лекарственного средства, требуемой при клиренсе креатинина, равном 0 (долевая дозао). На номограмме долевая доза представ­лена в виде функции клиренса креатинина.

Для расчета долевой дозы_пн в табл. 64-2 находят соответствующую вели­чину долевой дозы₀, наносят ее значение на левую ось ординат номограммы, приведенной на рис. 64-4, и соединяют эту точку прямой линией с правым верх­ним углом номограммы. Полученная линия показывает величину долевой дозы в диапазоне значений клиренса креатинина от 0 до 100 мл/мин. Точка пересече­ния перпендикуляра, восстановленного из точки измененного клиренса креатинина (на оси абсцисс), и линии долевой дозы представляет собой координату вели­чины долевой дозы (на оси ординат), соответствующей этому конкретному значению клиренса креатинина. Например, если больному, обладающему клиренсом креатинина, равным 20 мл/мин, требуется введение пенициллина G для лечения инфекции, которая у больного с нормальной функцией почек лечится введением 10000000 ЕД в сутки, то соответствующая доза будет равна 2800000 ЕД в сутки. Эта доза получается путем нанесения на ось ординат величины долевой дозы₀ пенициллина G (0,1) и соединения ее прямой линией с верхним правым углом номограммы (см. рис. 64-4). На этой линии долевой дозы для пенициллина G координата для величины клиренса креатинина, рав­ной 20 мл/мин, соответствует величине долевой дозы, равной 0,28 на оси орди­нат. Следовательно, требуемая доза будет равна 0,28•10000000 ЕД в сутки.

Нагрузочная доза. В дополнение к корректировке поддерживаю­щей дозы при почечной недостаточности необходимо уделить внимание также нагрузочной дозе. Поскольку эта доза предназначена для быстрого доведения концентрации лекарственного средства в плазме крови или, в особенности, уровня его содержания в организме до уровней, соответствующих устойчивому состоя­нию, нет необходимости изменять обычную нагрузочную дозу, если ее приме­няют в норме. Выведение многих лекарственных средств происходит достаточно быстро, так что время, необходимое для достижения устойчивого состояния, невелико, и не возникает необходимости применять нагрузочную дозу. С другой стороны, при почечной недостаточности, когда период полувыведения может зна­чительно увеличиться, период накопления может стать недопустимо длитель­ным. В таком случае нагрузочную дозу можно вычислить приведенным выше способом (см. подраздел «Накопление лекарственного средства») применительно к дробному введению лекарственного средства. Примерную величину нагрузоч­ной дозы для непрерывного введения можно определить (когда все единицы согласуются между собой) следующим образом:

Общие соображения относительно определения вели­чины дозы при почечной недостаточности. Вследствие раз­личий в объемах распределения и скорости метаболизма вычисленные значения доз лекарственных средств при почечной недостаточности представляют опреде­ленную ценность как позволяющие предотвратить использование завышенных или заниженных доз лекарственных препаратов для большинства больных. Од­нако наиболее адекватными величины поддерживающих доз будут в том случае, если при необходимости корректировки дозы учитываются действительные уровни содержания лекарственного средства в плазме крови.

При выполнении всех приведенных выше расчетов предполагается, что не­почечный клиренс и непочечное значение k при почечной недостаточности — величины постоянные. Фактически же в случае, если почечной недостаточности сопутствует сердечная недостаточность, метаболический клиренс многих лекарст­венных средств будет сниженным. Соответственно, если при сердечной недос­таточности используют лекарственный препарат с узким терапевтическим индек­сом, такой как дигоксин, было бы разумной предосторожностью при расчете дозы приблизительно наполовину снизить величину непочечного клиренса (или k).

При почечной недостаточности также может происходить накопление актив­ных или токсичных метаболитов лекарственных средств. Например, меперидин (лидол) выводится из организма главным образом посредством метаболизма, и его концентрации в плазме крови при почечной недостаточности меняются мало. Однако концентрация одного из его метаболитов (нормеперидина) в плаз­ме крови заметно возрастает при нарушении его почечного выведения. Так как нормеперидин обладает большей судорожной активностью, чем меперидин, его накопление в организме больных с почечной недостаточностью, возможно, явля­ется причиной появления таких признаков возбуждения центральной нервной системы, как раздражительность, подергивание и судорожные припадки, разви­вающиеся в результате введения больших доз меперидина.

Метаболит новокаинамида М-ацетилновокаинамид действует на сердце ана­логично действию его родительского препарата. Поскольку М-ацетилпрокаинамид выводится почти полностью почками, его концентрация в плазме крови возрастает при почечной недостаточности. Таким образом, нельзя оценить ток­сический эффект прокаинамида при почечной недостаточности, не учитывая действия его метаболитов.

Болезни печени. В отличие от предсказуемого уменьшения почечного клирен­са лекарственных средств в случае снижения клубочковой фильтрации невозмож­но сделать общий прогноз влияния поражений печени на биотрансформацию лекарственных средств (гл. 243). Например, при гепатите и циррозе диапазон изменений клиренса лекарственного средства может уменьшаться или увеличи­ваться. Даже при запущенной гепатоцеллюлярной недостаточности величина клиренса лекарственного средства обычно уменьшается в 2—5 раз по сравнению с нормой. Однако степень таких изменений невозможно предсказать по резуль­татам обычных исследований функции печени. Следовательно, даже в тех слу­чаях, когда есть подозрение на нарушение печеночного клиренса лекарственного средства, нет оснований для корректировки дозового режима его введения, кроме оценки клинической реакции и определения его концентрации в плазме крови.

Особая ситуация возникает при портокавальном шунтировании, поскольку в этом случае уменьшается эффективный печеночный кровоток. В большей степени это оказывает влияние на те лекарственные средства, которые в норме имеют высокий индекс печеночной экстракции, поскольку их клиренс является главным образом функцией кровотока и уменьшение его приводит к снижению клиренса таких лекарственных средств (например, пропранолола и лидокаина). Кроме того, доля введенной перорально дозы лекарственного препарата, достигающая системы кровообращения, увеличивается, поскольку лекарственное средство минует печень во время процесса абсорбции, избегая тем самым метаболизма первичного прохождения в этом органе (например, меперидин, пентазоцин).

Нарушения кровообращения — сердечная недостаточность и шок. В усло­виях сниженной перфузии тканей происходит перераспределение минутного объема сердца таким образом, чтобы сохранить приток крови к сердцу и голов­ному мозгу за счет других тканей (гл. 29). Вследствие этого лекарственное средство локализуется в меньшем объеме распределения, повышается концентра­ция его в плазме крови и в результате ткани подвергаются воздействию этой более высокой концентрации. Если головной мозг или сердце чувствительны к этому лекарственному препарату, их реакция на введение его меняется.

Кроме того, снижение перфузии почек и печени прямо или опосредованно нарушает выведение лекарственного средства этими органами. Таким образом, при тяжелой застойной сердечной недостаточности, геморрагическом или кардио-генном шоке реакция на обычную дозу лекарственного средства может быть чрезмерной, что потребует изменения величины дозы. Например, при сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается приблизительно на 50% и тера­певтические уровни содержания его в плазме крови достигаются при скорости введения, равной примерно половине от необходимой в обычных условиях. Наблюдается также значительное уменьшение объема распределения лидокаина, что приводит к необходимости снижения нагрузочной дозы. Считают, что подоб­ные ситуации характерны для прокаинамида, теофиллина и, возможно, хинидина. К сожалению, не существует прогностических признаков изменений фармакокинетики такого типа. Поэтому нагрузочные дозы должны быть заниженными и длительное лечение следует осуществлять при тщательном контроле клиниче­ских признаков токсичности и уровней содержания лекарственного средства в плазме крови.

Нарушение процессов связывания лекарственного средства с белками плаз­мы. Многие лекарственные средства циркулируют в плазме крови, будучи частич­но связанными с белками плазмы. Поскольку лишь несвязанное, или свободное, лекарственное средство может быть доставлено в фазе распределения к месту его фармакологического действия, лечебный эффект будет определяться не об­щей концентрацией циркулирующего в крови лекарственного средства, а кон­центрацией его свободной фракции. В большинстве случаев степень связывания лекарственного средства с белками постоянна во всем диапазоне терапевтиче­ских концентраций, так что индивидуализация терапии на основе общих уровней содержания лекарственного средства в плазме крови не вызовет значительной ошибки. Однако в случае таких состояний, как гипоальбуминемия, заболевания печени и почек, степень связывания, в особенности кислых или нейтральных лекарственных средств, снижается, и поэтому при любом значении уровня содержа­ния препарата в плазме крови концентрация его свободной фракции повышается и возрастает риск токсического действия. При других состояниях, например инфаркте миокарда, хирургических операциях, злокачественных заболеваниях, ревматоидном артрите и ожогах, приводящих к повышению в плазме крови концентрации реактанта острой фазы — a₁-кислого гликопротеина, возникнет противоположный эффект от основных лекарственных средств, связанных с этой макромолекулой. К числу лекарственных средств, для которых подобные изменения играют важную роль, относятся те, у которых в норме с белками плаз­мы связана большая их часть (>90%), поскольку небольшие колебания в степени связывания вызывают значительное изменение в количестве лекарствен­ного средства, находящегося в свободном состоянии.

Последствия этих изменений в степени связывания с белками, особенно в отношении общего уровня содержания в плазме, определяются тем, зависят ли клиренс и распределение лекарственного средства от концентрации несвязанной фракции или же от общей концентрации в плазме крови. Для многих лекарствен­ных средств выведение и распределение ограничиваются в основном их несвязан­ной фракцией, и поэтому снижение степени связывания ведет к увеличению клиренса и распределения. В результате этих изменений уменьшается период полувыведения. Изменение дозового режима в условиях пониженной степени связывания лекарственного средства с белками плазмы сводится к тому, что суточную дозу следует вводить не однократно, а разделив ее на части, с интерва­лами. Индивидуализация терапии в подобных случаях должна основываться на клинических, реакциях больного или на концентрации несвязанной фракции лекарственного средства в плазме крови. При этом важно, чтобы больному не вводилось лекарственное средство в количествах, рассчитанных на основе обычного терапевтического диапазона доз, определяемых по общей концентра­ции лекарственного средства в плазме крови, поскольку это приведет к чрезмер­ным реакциям организма на препарат и к возможным токсическим эффектам.

В том случае, если лекарственные средства связываются с ai-кислым гликопротеином, вызванное заболеванием увеличение степени связывания вызовет противоположный эффект—снижение клиренса лекарственного средства и его распределения. В соответствии с этим введение лидокаина с постоянной ско­ростью для купирования аритмии после инфаркта миокарда приводит к его накоплению в организме. Однако клиренс свободной и фармакологически ак­тивной фракции лекарственного средства остается по существу неизмененным. Крайне важно, чтобы необходимая для больного доза не определялась на основе общей концентрации препарата в плазме крови, поскольку это было бы связано с субтерапевтическими уровнями содержания его несвязанной фракции.