ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, одновременно назначают в среднем от 4-6 до 10 лекарственных средств. Наряду со средствами для лечения основного заболевания пациенты принимают общеукрепляющие средства, средства для лечения сопутствующих заболеваний и осложнений основного. Комбинируемые лекарственные средства могут взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (от греч. synergos - «действующий вместе») - усиление действия одного лекарственного средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.

При суммированном синергизме, или аддиции (от лат. additio - «добавление»), выраженность эффекта комбинации равна арифметической сумме эффектов совместно назначенных лекарственных средств. Аддиция характерна для лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы. Например, суммированным синергизмом характеризуется действие общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при хронической боли.

Потенцированный синергизм, или супераддиция, обозначает, что выраженность эффекта комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых лекарственных средств. В основе супераддиции лежит ряд фармакокинетических и фармакодинамических механизмов.

• Изменение всасывания. Например, адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков, что сопровождается усилением их местного обезболивающего влияния. Вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (аскорбиновая, ацетилсалициловая кислоты), увеличивают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (индометацина, фуросемида, антикоагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрациклина). Антациды, вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, способствуют всасыванию оснований (алкалоидов, анксиолитиков, антигистаминных средств).

• Вытеснение лекарств из связи с белками плазмы. Например, противовоспалительные средства фенилбутазон и индометацин вытесняют из связи с альбуминами антикоагулянты и сахароснижающее средство глибенкламид, что повышает опасность кровотечений и гипогликемии соответственно.

• Повышение проницаемости мембран. Так, инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток.

• Ингибирование метаболизма. Ингибиторы холинэстеразы пролонгируют и усиливают действие ацетилхолина . Блокатор альдегиддегидрогеназы дисульфирам потенцирует эффекты продукта окисления этанола - ацетальдегида. Ингибиторы цитохрома Р-450 усиливают действие лекарств, имеющих метаболический клиренс.

• Действие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-синергисты. Примером такого действия служит потенцированный наркоз с использованием миорелаксантов, анксиолитиков, анальгетиков. Гипотензивный эффект сосудорасширяющих средств гораздо более выражен при одновременном назначении с мочегонными средствами.

Возможен синергизм лекарственных средств по отношению к нежелательным эффектам. При одновременном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, гентамицина) и мочегонных средств (фуросемида, этакриновой кислоты) возрастает риск ото- и вестибулотоксических побочных эффектов. Внутривенное ведение кальция хлорида на фоне лечения сердечными гликозидами вызывает аритмию.

Антагонизм

Антагонизм характеризуется ослаблением действия одного лекарственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.

• Физический антагонизм - угнетение всасывания в кровь и уменьшение резорбтивного действия.

- Адсорбенты (активированный уголь) препятствуют всасыванию многих принятых внутрь лекарственных средств, фиксируя их на своей поверхности. Солевые слабительные средства (магния сульфат, натрия сульфат) повышают осмотическое давление в просвете кишечника и задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке.

- Ионы кальция, магния, железа образуют хелатные комплексы с тетрациклином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой, фенилбутазоном.

- Средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят всасывание лекарств со свойствами оснований и кислот соответственно.

- Сосудосуживающее средство эпинефрин снижает всасывание лекарственных средств, введенных под кожу или в мышцы

• Химический антагонизм - химическое взаимодействие лекарственных средств с образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами для многих лекарственных средств служат калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол^♠), комплексонообразователь натрия кальция эдетат и другие антидоты, используемые для лечения отравлений. Например, натрия тиосульфат преобразует токсичный молекулярный йод в нетоксичные йодиды, а цианиды - в тиоцианаты. В первом случае тиосульфат восстанавливается до тетратионата, во втором - до сульфита:

(1) 2Na₂S₂O₃ + I₂ → 2NaI + Na₂S₄O₆;

(2) Na₂S₂O₃ + KCN → KCNS + Na₂SO₃.

• Физиологический (функциональный) антагонизм - взаимодействие лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм может быть прямым или непрямым.

- Прямой антагонизм - результат действия на одни и те же клетки. Неконкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, вызывающими разнонаправленные изменения функций. Конкурентный антагонизм развивается между агонистами и антагонистами циторецепторов одного типа.

Примеры неконкурентного антагонизма: сужение бронхов гистамином, активирующим Н₁-рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов

Конкурентными антагонистами являются: м-холиномиметик пилокарпин и м-холиноблокатор атропин; α-адреномиметик норэпинефрин и α-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н₂-рецепторов ранитидин.

- Непрямой антагонизм - результат действия на различные клетки и органы. Например, адреномиметик эпинефрин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, а холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы.

Синерго-антагонизм

Синерго-антагонизм - явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. Например, α-адреноблокаторы ослабляют гипертензивную и усиливают гипотензивную фазу действия эпинефрина.