БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНЗИМОПАТИЯХ

Атипичную реакцию на лекарственные средства, применяемые в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (от греч. idios - «своеобразный», syncrasis - «смешение»). Одной из причин идиосинкразии к лекарственным средствам служат энзимопатии.

Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях нарушается течение биохимических процессов в организме, а также изменяются фармакокинетика и фармакодинамика. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только при приеме лекарственных средств.

При недостаточности каталазы (акаталазии) нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазию описал японский оториноларинголог Такахара: у 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода^♠ не образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этанола. Напротив, при отравлении метанолом нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

К скрытым наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Установлено около 150 атипичных вариантов этого фермента. Согласно расчетам, носителями дефектов гена Г-6-ФД могут быть 200 млн человек. Известны эндемичные по этому состоянию районы: в Азербайджане, Таджикистане, арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке недостаточность Г-6-ФД регистрируется более чем у 1% населения.

Г-6-ФД - ключевой фермент пентозофосфатного шунта, имеющего большое значение для нормального функционирования эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФН, участвующий в восстановлении глутатиона (фактора антиперекисной защиты) и метгемоглобина (рис. 4-1).

При недостаточности Г-6-ФД лекарственные средства со свойствами сильных окислителей, транспортируемые эритроцитами, могут вызвать массивный гемолиз и спровоцировать гемолитический криз. В число лекарств, опасных для людей с недостаточностью Г-6-ФД, входят некоторые местные анестетики, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противомалярийные средства (хинин, хлорохин, примахин), хлорамфеникол, метилтиониния хлорид (метиленовый синий^♠), препарат витамина К менадиона натрия бисульфит (викасол^♠). Аналогично действуют вицин и конвицин - продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (боб садовый, Vicia fava).

Рис. 4-1.Функции глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят аскорбиновую кислоту.

Гемолитическое состояние, возникающее у людей с дефектом Г-6-ФД при приеме перечисленных лекарственных средств или употреблении конских бобов и некоторых других продуктов, получило название «фавизм». Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, сосудистый коллапс, снижается количество эритроцитов, в результате интенсивного образования билирубина развивается желтуха. Для того, чтобы избежать этого состояния, люди с недостаточностью Г-6-ФД не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей. Кроме того, им следует избегать контакта с нафталином и необходимо исключить из рациона конские (садовые) бобы, красную смородину и крыжовник.

Примером скрытой энзимопатии служит также дефект бутирилхолинэстеразы крови. Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) - гликопротеин, катализирующий гидролиз сложных эфиров. К этому классу химических веществ относится ряд лекарственных средств: миорелаксант суксаметония йодид (бромид, хлорид), местные анестетики прокаин, тетракаин, бензокаин. Атипичная бутирилхолинэстераза гидролизует их медленнее, чем нормальная форма.

Вследствие этого при применении суксаметония паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6-8 мин до 3-5 ч. Дефект гена бутирилхолинэстеразы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В европейской популяции количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2-4%, в гомозиготном состоянии дефектный ген находится у 0,03-0,05% европейцев.

Энзимопатия выявляется во время хирургических операций с применением суксаметония йодида (бромида, хлорида). При отсутствии самостоятельного дыхания после истечения срока действия миорелаксанта определяют активность бутирилхолинэстеразы в крови, продолжая искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Для лечения либо переливают донорскую кровь, содержащую активный фермент, либо вводят внутривенно препарат бутирилхолинэстеразы.

Безопасность лекарственных средств для различных этнических групп зависит от метаболического статуса популяций - количества людей с определенным фенотипом метаболизма лекарств. Данные фармакологической метаболической паспортизации необходимо учитывать как в моноэтнических странах, так и странах, населенных различными национальными и расовыми группами.