ПОСЛЕДСТВИЯ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и свойства лекарственных средств, но и меняется активность ферментов их метаболизма. Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.

В настоящее время свойства индукторов выявлены у более чем 300 лекарственных средств. Как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации: фенобарбитал, противо-эпилептические средства (бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин), анксиолитики, глюкокортикоиды, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Известны индукторы биотрансформации естественного происхождения, входящие в состав продуктов питания: фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез нуклеиновых кислот, белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.

Индукторы могут стимулировать синтез различных изоферментов цитохрома Р-450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают активность изофермента 3А4 (см. табл. 3-2, лекция 3). Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы. Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.

Лекарственные средства-индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндогенных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показания к лечебно-профилактическому назначению индукторов (фенобарбитала, бензобарбитала):

• резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, ускоряется глюкуронирование билирубина - продукта метаболизма гемоглобина);

• наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глюкуронилтрансферазы назначают беременной, после родов - новорожденному);

• гипервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);

• аллергические состояния;

• хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании.

При назначении индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты. Например, фенобарбитал подавляет синтез половых гормонов у плода и новорожденного, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.

Отрицательные эффекты индукции - ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, K, фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.

Описаны случаи рахитоподобной остеопатии у детей, больных эпилепсией и длительно получавших фенитоин или фенобарбитал. У пациентов, принимавших фенобарбитал или антибиотик рифампицин на фоне терапии варфарином, уменьшается концентрация этого антикоагулянта в крови с ослаблением противосвертывающего эффекта. При одновременном приеме индукторов дозу варфарина необходимо значительно повышать для достижения терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедляется, его концентрация в крови увеличивается, что создает опасность тяжелого кровотечения, если вовремя не провести коррекцию дозы.

Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Эти вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неоантигенов, мутагенез и канцерогенез.

Вещества-ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность различных ферментов метаболизма. К ингибиторам цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы относятся некоторые антидепрессанты, антиаритмическое средство хинидин, противоопухолевые средства, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин. Флавоноиды грейпфрута, лайма и помело заметно ингибируют изофермент 3А4. Стакан сока грейпфрута способен снизить клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

Ингибиторы холинэстеразы, снижая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может вызывать серьезные побочные эффекты. Хлорамфеникол потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может спровоцировать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.