ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтогенезе ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарственных средств. Система ферментов печени начинает функционировать на 6-8-й нед гестации. Биотрансформация лекарств также происходит в плаценте. К моменту рождения могут окисляться многие химические соединения. Однако активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых. Так, активность изофермента 3А4 у новорожденных составляет 10%, у детей в возрасте 5 лет - 25% активности у взрослых. Реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в полной мере включаются в метаболизм лекарственных средств только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия реакций биотрансформации. В этом возрасте функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования (так, теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (пропранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие снижения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, уменьшения активности цитохрома Р-450. Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются. У пожилых людей возможны качественные изменения реакций биотрансформации. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность CYP3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются субстраты этого изофермента: эритромицин, верапамил, мидазолам. Эстрогены ингибируют CYP1A2 и CYP2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

Во время беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р-450 и глюкуронил-трансферазу. Кроме того, следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарственных средств, усиление почечной экскреции.

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как возникает дефицит цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B₁₂ - сопровождается угнетением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени. Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В₁, С и Е активируют биотрансформацию. Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации. Так, кадмий и полициклические углеводороды повышают активность CYP1А1 легких и CYP1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота угнетают реакции биотрансформации.

У больных гепатитом и циррозом печени уменьшается активность цитохрома Р-450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой веной).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные однонуклеотидным полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов биотрансформации. Диапазон колебаний очень широк: сравнительная активность изоферментов, кодируемых различными аллельными вариантами, может различаться в 10 раз. Полиморфные участки генов получили название «полиморфные маркеры». Изучением генетических особенностей, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику, занимается фармакогенетика . Фармакогенетическое исследование позволяет индивидуализировать выбор лекарственных средств и режим их назначения.

Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Аллельные варианты изофермента 2D6 модифицируют окисление β-адреноблокаторов, кодеина, антипсихотических средств, антидепрессантов. Например, при генотипе CYP2D6*1/*1 стартовая доза β-адреноблокатора метопролола для лечения ХСН составляет 100-150 мг/сут, при генотипе CYP2D6*1/*4 - 75 мг/сут, при генотипеCYP2D6*4/*4 - 50 мг/сут. Аллельные варианты CYP2C9 влияют на метаболизм антагониста АТ₁-рецепторов лозартана, антикоагулянта непрямого действия варфарина. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями CYP2C9*3, варфарин в дозе 5 мг/сут значительно чаще вызывает кровотечения, чем при генотипах CYP2C9*1 и CYP2C9Аллельные варианты изофермента 2С19 значительно изменяют антиагрегантную активность клопидогрела. При варианте гена CYP2C19*2снижается преобразование клопидогрела в активный метаболит, соответственно у больных инфарктом миокарда повышается риск тромбоза имплантированных стентов коронарных артерий. При вариантеCYP2C19*17 ускоряется окисление клопидогрела в активный метаболит с риском кровотечений. Фармакогенетические исследования позволяют предусмотреть риск развития поздних дискинезий при антипсихотической терапии. Максимальная опасность двигательных нарушений характерна для сочетания мутаций генов CYP1А2 и D₃-рецепторов.

Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом у части больных побочные эффекты не выявляются, а другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, инсомнию, у них могут возникать тахикардия, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с его замедленным ацетилированием в печени, что требует уменьшения дозы.

В зависимости от скорости ацетилирования субстратов (изониазида, антиаритмического средства прокаинамида, вазодилататора гидралазина) выделяют группы медленных, средних и быстрых инактиваторов (ацетиляторов). Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам лекарственные средства назначают в уменьшенной дозе в комбинации с витамином В₆.

Обнаружена положительная корреляция между медленным ацетилированием и заболеваемостью раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и заболеваемостью раком прямой кишки. Это объясняется тем, что ароматические амины подвергаются конъюгации с образованием N-глюкуронидов. Конъюгаты транспортируются в прямую кишку, где гидролизуются β-глюкуронидазой до N-гидроксисоединений. Последние в эпителии прямой кишки вступают в реакцию O-ацетилирования с образованием N-ацетоксиариламинов, способных повреждать ДНК через стадию нитрениевых ионов.

В США рекомендуют проводить фармакогенетические исследования перед назначением противоэпилептического средства карбамазепина, психотропного средства атомоксетина, антикоагулянта варфарина, ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ абакавира, противоопухолевых средств меркаптопурина, иринотекана и тамоксифена, иммунодепрессанта азатиоприна.

Лекция 4. ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)