ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ

Циторецепторы (от греч. kytos - «сосуд, клетка»; лат. recipere - «получать») - биомакромолекулы, генетически детерминированные для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства. Они созданы природой для эндогенных лигандов: гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутокоидов. Большинство лекарственных средств взаимодействует с циторецепторами. Нерецепторным механизмом действия обладают осмотические мочегонные средства, кровезаменители, комплексонообразователи.

Циторецепторы имеют химическое строение липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Взаимодействие циторецепторов с ксенобиотиками возможно благодаря сходству стереохимической композиции лекарственных средств и биологически активных веществ организма.

Концепцию циторецепторов предложили Пауль Эрлих и Джон Лэнгли в начале ХХ в. П. Эрлих считал, что функции рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела). Рецепторами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Дж. Лэнгли установил, что яд кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока. Развитие радио-нуклидных методов в 1970-е гг. позволило визуализировать циторецепторы и создать модели для их изучения. В современной практике для идентификации циторецепторов используют методы молекулярной генетики и компьютерное моделирование.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные (ортостерические) центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи: вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарственного средства взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецептора).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют лишь немногие вещества: необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (от лат. affinis - «родственный») и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание активной стереоконформации рецептора, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности различают две группы лекарственных средств.

• Агонисты (от греч. agonistes - «соперник», agonia- «борьба»), или миметики (от греч. mimeomai - «подражать»), - лекарственные средства с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты вызывают менее выраженную клеточную реакцию.

• Антагонисты (греч. antagonisma - «соперничество», anti - «против», agonia - «борьба»), или блокаторы, - лекарственные средства с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа, усиливают эффекты других, неблокированных циторецепторов. Лекарственные средства, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами биологически активных веществ.

Возможно сочетание в фармакодинамике одного лекарственного средства свойств агониста и антагониста. Агонисты-антагонисты активируют одни циторецепторы и блокируют другие.

Циторецепторы активируются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса «лекарство-циторецептор». Комплекс агонист-циторецептор недолговечен, и после диссоциации молекула лекарственного средства может повторно активировать циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. При этом в первый момент взаимодействия возможна активация циторецептора, после чего наступает длительный период блокирования.

Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. В зависимости от направленности этих изменений, аллостерические центры могут быть позитивными и негативными. Пример позитивных аллостерических рецепторов - бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А. Негативные аллостерические рецепторы - участки связывания пикротоксина, уменьшающие эффекты γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).

На мембране одной и той же клетки могут присутствовать более 20 типов циторецепторов с различным функциональным значением. Клеточный ответ на активацию различных циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Функционируют 4 основных типа циторецепторов (рис. 5-1):

• рецепторы-протеинкиназы;

• рецепторы, ассоциированные с ионными каналами;

• рецепторы, ассоциированные с G-белками;

• рецепторы - регуляторы транскрипции.

Рис. 5-1.Циторецепторы