БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15-25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого тканевого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты: сериновые протеазы, тканевый активатор плазминогена, химостатинчувствительный ангиотензинобразующий фермент, катепсин G, тонин и эластаза. В сердце функции сериновой протеазы выполняет химаза, в головном мозге функционируют катепсин G и тонин. Катепсин G, тонин и эластаза могут образовывать ангиотензин II из ангиотензиногена, минуя стадию ангиотензина I.

Ингибиторы АПФ, не влияя на альтернативные, дублирующие пути продукции ангиотензина II, обладают недостаточной терапевтической эффективностью у части больных артериальной гипертензией и ХСН. Более того, при применении иАПФ возможна активация этих альтернативных путей.

Большинство блокаторов рецепторов ангиотензина II являются неконкурентными необратимыми антагонистами АТ₁-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени - надпочечников. Эпросартан блокирует АТ₁-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Он сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует АТ₁-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта эпросартан снижает выделение норадреналина.

Блокада АТ₁-рецепторов сопровождается активацией АТ₂-рецепторов, которые при сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие: расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют пролиферацию. Кроме того, блокаторы АТ₁-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что сопровождается торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

¹ Олигогидроамниоз - состояние, когла амнион содержит необычно мало околоплодной жидкости.

² Экзэнцефалия - полное или частичное отсутствие костей крыши черепа при правильно сформированном головном мозге.

Блокаторы АТ₁-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии иАПФ; увеличивается количество ангиотензинов I и II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность проренина и ренина, количество брадикинина, простагландина E₂, простациклина, NO и ионов калия (табл. 39-3). Дополнительно блокаторы рецепторов ангиотензина II, уменьшая продукцию ядерного фактора-кВ, тормозят образование фактора некроза опухоли- α, интерлейкина-6, молекул клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Блокаторы рецепторов ангиотензина II, проникающие через ГЭБ, снижают активность сосудодвигательного центра.

Таблица 39-3.Сравнительная характеристика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II

Окончание табл. 39-3

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50-70% на протяжении 24 ч (на следующие сутки после приема препаратов степень снижения АД составляет 60-75% максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 2-4 нед курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают ЧСС и давление в легочной артерии, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие. Блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают мозговое кровообращение в результате профилактики ремоделирования мозговых сосудов и косвенной активации АТ₂-рецепторов, снижают риск мозгового инсульта у больных артериальной гипертензией.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II активируют ядерные рецепторы PPARγ (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Это сопровождается уменьшением в крови содержания триглицеридов, общего холестерина, ЛНП, ростом количества ЛВП. Важным эффектом считают также снижение в крови концентрации мочевой кислоты в результате блокады в нефроцитах транспортных систем, участвующих в реабсорбции уратов. Лучшим гипоурикемическим влиянием обладает лозартан, слабее действуют валсартан, ирбесартан и кандесартан. Препараты предупреждают развитие гиперурикемии, возникающей при приеме мочегонных средств.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II снижают частоту эректильной дисфункции и даже повышают сексуальную активность, что выгодно отличает их от других антигипертензивных средств.

Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 39-4.

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, в новых препаратах она улучшена и стабильна. Олмесартана медоксомил является пролекарством и в кишечнике гидролизуется с высбождением олмесартана. Все препараты значительно связываются с альбуминами, липопротеинами, α₁-гликопротеином и γ-глобулином крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9-24 ч). Липофильные блокаторы рецепторов ангиотензина II телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Метаболизму в печени подвергается менее 20% дозы, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде, метаболит олмесартана медоксомила олмесартан и валсартан полностью элиминируются в неизмененном виде. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первый и наиболее известный непептидный блокатор рецепторов ангиотензина II - производное имидазола лозартан.Его биодоступность при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени лозартан при участии изоферментов 2С9 и 3А4 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит EXP-3174. Селективное действие метаболита на АТ₁-рецепторы в 30 000 раз превышает влияние на АТ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем эффект лозартана. Лозартан больше других препаратов этой группы блокирует на тромбоцитах гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa и рецепторы тромбоксана А₂, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты. Лозартан считают средством первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом и подагрой. Выпускают комбинированный препарат лозартан+гидрохлоротиазид (гизаар^♠).

Ирбесартан(производное лозартана) связывается с АТ₁-рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана и обладает аффинитетом к ним в 40 000 раз большим, чем к АТ₂-рецепторам. Препарат окисляется CYP2С9 в неактивный метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры валсартанв 24 000 раз сильнее связывается с АТ₁-рецепторами, чем с АТ₂-рецепторами.

Таблица 39-4.Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Окончание табл. 39-4

*В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита.

Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Общепринятые показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II:

• эссенциальная артериальная гипертензия;

• реноваскулярная гипертензия и артериальная гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

• ХСН, обусловленная систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда;

• диабетическая нефропатия (лечение и профилактика);

• микроальбуминурия и протеинурия недиабетической этиологии. При ХСН с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше иАПФ вызывают артериальную гипотензию. У больных артериальной гипертензией уменьшают риск развития сахарного диабета 2-го типа. Блокаторы рецепторов ангиотензина II:

• повышают утилизацию глюкозы скелетными мышцами за счет расширения их сосудов;

• оказывают самостоятельное гипогликемическое действие - активируют транспортер глюкозы GLUT 4 и гексокиназу;

• способствуют дифференцировке преадипоцитов в адипоциты со снижением в крови содержания свободных жирных кислот;

• ликвидируют гипокалиемию и устраняют ее тормозящее влияние на секрецию инсулина.

Вопрос о комбинированном применении иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II решают неоднозначно. Считают нецелесообразным добавлять иАПФ к лечению блокаторами, так как последние вызывают полное и селективное снижение активности РАС. Кроме того, при комбинированной терапии максимально возрастает секреция ренина, иАПФ подавляют вызываемое блокаторами рецепторов ангиотензина II реактивное повышение синтеза ангиотензина II и вследствие этого ослабляют косвенную стимуляцию сосудорасширяющих АТ₂-рецепторов. С другой стороны, при комбинированном применении препаратов максимально уменьшается активность РАС, иАПФ способствуют накоплению важного гипотензивного фактора - брадикинина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо.

Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, слабость, анемия. На сухой кашель жалуются только у 3% больных. После прекращения лечения не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина II. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов.

Подобно иАПФ, блокаторы АТ₁-рецепторов оказывают фетотоксическое и тератогенное действие: вызывают олигогидроамниоз, гипоплазию почек, тубулярную нефропатию, недоразвитие легких, гипоплазию затылочной кости.

Противопоказания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II: индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей (большинство препаратов выводится с желчью), нефрогенная анемия, беременность, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

ИНГИБИТОРЫ РЕНИНА

Повышенная активность проренина и ренина в крови угрожает развитием инфаркта миокарда при артериальной гипертензии, повторного инфаркта миокарда и ХСН после перенесенного инфаркта, служит фактором риска поражения органов-мишеней и возникновения потенциально фатальных сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Нередко рост активности ренина в крови имеет ятрогенную этиологию и обусловлен компенсаторной реакцией на прием иАПФ, мочегонных средств группы тиазидов и сильнодействующих диуретиков.

Ингибиторы ренина тормозят образование ангиотензина I из ангиотензиногена, снижают активацию рецепторов ренина и вызываемое ими ремоделирование сердца, сосудов и почек, устраняют ятрогенный рост секреции ренина. Они препятствуют избыточной активации РАС при артериальной гипертензии, ИБС и ХСН, сохраняя базальный физиологический тонус РАС.

В эксперименте были исследованы антитела к ренину и его субстрату - N-аминокислотной последовательности ангиотензиногена, а также ингибитор аспартиловых протеаз пепстатин, синтетические вещества занкирен, ремикирен, эналкирен. Все эти вещества характеризуются низкой антирениновой активностью и короткой продолжительностью действия, слабо снижают АД. В клинической практике начато применение нового непептидного селективного ингибитора ренина - алискирена.

Алискиреннакапливается в гранулах эпителиоидных клеток юкстагломерулярного аппарата почек, прямо инактивирует активный центр ренина. Он уменьшает активность ренина в крови, препятствует активации его рецепторов, тормозит продукцию ангиотензинов I и II. Имеет период полуэлиминации 40 ч (экскретируется с желчью), поэтому снижает АД и защищает органы-мишени в течение суток. Гипотензивное действие алискирена сохраняется в течение 2 нед после отмены. Алискирен оказывает выраженное органопротективное действие, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. При ХСН уменьшает концентрацию в крови маркеров неблагоприятного течения заболевания - мозгового натрийуретического пептида и альдостерона, препятствует альбуминурии и гломерулосклерозу, ослабляя стимулирующее влияние рецепторов ренина на экскрецию альбуминов в почках.

Алискирен принимают внутрь:

• при артериальной гипертензии высокого и очень высокого риска (целесообразно одновременное применение с иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, мочегонными средствами);

• ХСН;

• высоком АД на фоне ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, почечной недостаточности.

Алискирен хорошо переносится, лишь у немногих больных вызывает диарею, в комбинации с иАПФ повышает уровень ионов калия в крови. Противопоказан при индивидуальной непереносимости, беременности и грудном вскармливании, детям в возрасте до 18 лет.