АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Название «эндотелин» носят четыре различных вещества эндотелиального происхождения. Они имеют строение бициклических полипептидов полуконической формы, состоят из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными связями. В структуре первых трех эндотелинов присутствуют шесть С-концевых аминокислотных остатков и два остатка цистеина в середине последовательности. Основные различия между эндотелиновыми изопептидами касаются аминокислотного состава N-концевого домена. По химической структуре эндотелины близки сарафотоксину - яду египетской змеи Atractaspis engaddesis.

Эндотелины синтезируются не только в эндотелии, но и в гладких мышцах, мезангиальных клетках почек, макрофагах, лейкоцитах, интерстициальных фибробластах, гепатоцитах, кардиомиоцитах. Эндотелин-1 образуется также в нейронах, астроцитах, эндометрии, эпителии молочных желез, клетках Сертоли. Эндотелин-1 в основном присутствует в сердечно-сосудистой системе, эндотелин-2 - в почках, эндотелин-3 - в ЦНС, эндотелин-4 - в кишечнике. Основное функциональное значение имеет эндотелин-1.

Эндотелин-1 синтезируется по мере необходимости и не хранится в секреторных гранулах клеток. Сначала образуется препроэндотелин, состоящий из 212 аминокислот. Под влиянием фуриноподобной конвертазы от него отщепляется фрагмент из 38 аминокислот - проэндотелин. Протеолиз последнего с образованием эндотелина-1 катализирует эндотелин-1-превращающий фермент из группы мембраносвязанных металлопротеиназ, небольшое количество образуется при участии химаз. Образование эндотелина-1 невозможно подавить только с помощью ингибиторов эндотелин-1-превращающего фермента.

Через базальную мембрану эндотелия в сторону гладких мышц выделяется 75-80% эндотелина-1, лишь небольшая часть поступает в кровь. Из кровотока эндотелин-1 удаляется преимущественно легкими (5080%), а также почками и печенью. Гидролиз эндотелина-1 в лизосомах эндотелия сосудов катализируют нейтральная эндопептидаза (энкефалиназа) и деаминаза. Период полуэлиминации эндотелина-1 составляет 4-7 мин.

Эндотелины активируют метаботропные рецепторы А и В (ЕТ_А, ЕТ_В), ассоциированные с G-белками. ЕТ_А-рецепторы, активируя фосфолипазу С, повышают образование вторичных мессенджеров - ИФ₃ и ДАГ. Максимальная экспрессия ЕТ_А-рецепторов развивается в артериях (гладких мышцах, атеросклеротических бляшках), сердце и почках, аффинитет к эндотелину-1 и эндотелину-2 в 100 раз больше, чем к эндотелину-3. ЕТ_А-рецепторы вызывают сужение сосудов, тахикардию, усиление сердечных сокращений, гипертрофию миокарда, пролиферацию гладких мышц, фибробластов, мезангиальных и глиальных клеток.

ЕТ_В-рецепторы локализованы в эндотелии, макрофагах и гладких мышцах. Большое их количество обнаружено в ЦНС, легких, почках, матке. Эти рецепторы обладают равным аффинитетом ко всем типам эндотелина, повышают выделение NO и простациклина из эндотелия, подавляют апоптоз.

NO активирует гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ, регулирует транскрипцию на стадии препроэндотелина по принципу отрицательной обратной связи. В итоге ЕТ_В-рецепторы расширяют сосуды, тормозят активацию и агрегацию тромбоцитов, уменьшают продукцию эндотелина-1. Комплекс ЕТ_В-рецептора и эндотелина-1 подвергается интернализации и деградации в лизосомах.

Многообразные эффекты эндотелина-1 обусловлены спецификой рецепторной организации сосудистых регионов и образованием в сосудах различных вторичных мессенджеров, обладающих противоположными функциями. В физиологических условиях эндотелин-1, взаимодействуя с ЕТ_В-рецепторами, расширяет сосуды и повышает диурез. При патологии уровень эндотелина-1 в крови значительно возрастает. В высокой концентрации он преимущественно активирует ЕТ_А-рецепторы, что сопровождается сужением сосудов, включая коронарные, легочные и почечные артерии. Эндотелин-1 в высокой концентрации оказывает антидиуретическое действие в результате ухудшения почечного кровотока и фильтрации и увеличения реабсорбции ионов и воды в проксимальных извитых канальцах почек.

Эндотелин-1 участвует в патогенезе стенокардии, инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной артериальной гипертензии, атеросклероза, рестеноза после ангиопластики, гломерулонефрита, субарахноидального кровотечения, сахарного диабета. Эндотелин рассматривают как маркер и предиктор степени тяжести и исхода этих патологических состояний. При легочной гипертензии повышается образование эндотелинов в легких, снижается их клиренс.

В настоящее время на различных стадиях доклинических и клинических испытаний находятся селективные антагонисты ЕТ_А-рецепторов эндотелина (атразентан, дарузентан) и неселективные антагонисты ЕТ_А-и ЕТ_В-рецепторов (амбризентан, ситаксзентан, тезозентан, энразентан). Эти вещества снижают АД и протеинурию, вызывают регресс гипертрофии и ремоделирования левого желудочка. При ХСН тяжелой степени они увеличивают сердечный выброс, нормализуют системное и легочное сосудистое сопротивление, хотя не уменьшают летальности. Следует учитывать, что на ранних стадиях ХСН эндотелин-1 при участии ЕТ_А-рецепторов поддерживает сократительную функцию миокарда. Неселективные блокаторы ЕТ_А- и ЕТ_В-рецепторов снижают в крови активность ренина, содержание альдостерона и норадреналина. Селективные блокаторы ЕТ_А-рецепторов не влияют на гуморальные факторы.

В клинической практике применяют неселективный антагонист бозентанкак средство лечения первичной и ассоциированной легочной гипертензии. Бозентан принимают внутрь. Он обладает высокой биодоступностью, прочно связывается с белками плазмы, окисляется в печени изоферментами 2С9 и 3А4, имеет период полуэлиминации около 4 ч.

Бозентан может вызывать тахикардию, головную боль, гиперемию и отек лица, тошноту, рвоту, диарею. Опасными побочными эффектами считают поражение печени (у 10-15% больных) и анемию (у 3-6%). Гепатотоксичность проявляется различными нарушениями - от бессимптомного роста активности аминотрансфераз до острого гепатита. Бозентан дозозависимо снижает уровень гемоглобина и гематокрит.

Бозентан противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и беременности, так как он может вызывать у плода краниофациальную мальформацию .

Эффекты эндотелина-1 неспецифически ослабляют аденозина фосфат, карведилол, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, ингибиторы АПФ.