Антагонисты альдостерона

Альдостерон поступает из крови в нефроциты конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек через базолатеральную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс «альдостерон-рецептор» транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и увеличивает экспрессию генов, ответственных за синтез сигнальных альдостерониндуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов.

• Способствуют новообразованию и повышают проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны.

• Активируют Nа+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны.

• Повышают синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Nа+ и секрецию К+.

Рецепторы минералокортикоидов локализованы также на плазматической мембране нервных клеток, кардиомиоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудов, мезангиальных клеток почек, фибробластов, моноцитов. Активация мембранных рецепторов сопровождается открытием кальциевых каналов и экспрессией протеинкиназы С. Альдостерон вызывает гипертрофию и фиброз миокарда, гипертрофию и гиперплазию гладких мышц сосудов, ослабляет продукцию N0 в эндотелии, ухудшает почечный кровоток, повышает образование ингибитора активатора плазминогена 1-го типа с опасностью микротромбозов и фиброза почечных канальцев.

Альдостерон как липофильное вещество хорошо проникает через ГЭБ и, кроме того, синтезируется в ЦНС.

Антагонистом альдостерона стероидной структуры (17-спиролактон) является спиронолактон.Этот диуретик по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не стимулирует синтеза АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются количество и проницаемость натриевых каналов, активность Na+, К+-зависимой АТФазы и энергообеспечение ее функции. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2-3 сут после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ. Спиронолактон также ингибирует альдостеронсинтазу и подавляет синтез альдостерона, блокирует 5α -редуктазу, катализирующую образование более активного α-изомера альдостерона.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на развитие гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферацию фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает диастолическое расслабление сердца, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Спиронолактон подавляет продукцию предиктора ремоделирования миокарда - мозгового натрийуретического пептида. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце, оказывает эндотелийпротективное действие с увеличением образования NO и простациклина, препятствует развитию гипертрофии и гиперплазии гладких мышц артерий и развитию атеросклероза.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками плазмы, выводится с мочой в неизмененном виде (20-35%). Образует активные метаболиты - канренон и 7-α-тиометилспиронолактон. Они отличаются от спиронолактона большим аффинитетом к рецепторам минералокортикоидов и в меньшей степени связываются с рецепторами андрогенов и прогестерона. Период полуэлиминации спиронолактона составляет 1,6 ч, канренона - 16,5 ч. При ХСН период полуэлиминации увеличивается.

Показания к применению спиронолактона следующие.

• Первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна, - опухоль или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников с низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензией и преимущественным повышением диастолического АД.

• Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность III-IV функционального класса: при ХСН увеличивается секреция альдостерона на фоне гиперактивности РАС и нарушается инактивация альдостерона в печени.

• Артериальная гипертензия (в дозах, превышающих 100 мг/сут, в комбинации с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками).

• Гипокалиемия.

• Гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать ряд побочных эффектов.

• Гиперкалиемию.

• Метаболический ацидоз (высокий риск при циррозе печени).

• Гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (блокирует рецепторы андрогенов и активирует рецепторы прогестерона).

• Диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненную кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка).

• Головную боль, тремор, атаксию, сонливость.

• Кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и уменьшает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.

Новым диуретиком группы антагонистов альдостерона является 9α, 11α-производное спиронолактона (эпоксимексренон) эплеренон.Эплеренон блокирует рецепторы минералокортикоидов в 20 раз сильнее, чем спиронолактон, намного слабее спиронолактона связывается с рецепторами глюкокортикоидов, андрогенов и прогестерона. В начале курса лечения эплереноном концентрация альдостерона в крови повышается, затем синтез альдостерона угнетается. При артериальной гипертензии эплеренон снижает АД, особенно у пациентов со сниженной концентрацией К⁺ в крови, вызывает регресс гипертрофии и фиброза миокарда, уменьшает микроальбуминурию. Гипотензивный эффект сохраняется длительно после отмены. При ХСН эплеренон уменьшает проявления дисфункции левого желудочка, препятствует продукции мозгового натрийуретического пептида.

Эплеренон окисляется в печени CYP3А4, не образует активных метаболитов, имеет период полуэлиминации 4-6 ч. Связь эплеренона с белками плазмы составляет 50%.

Эплеренон применяют как дополнительное средство терапии артериальной гипертензии (особенно эффективен при низкорениновых формах и повышении систолического АД у пожилых больных) и ХСН. Его назначают для вторичной профилактики больным инфарктом миокарда с клиническими признаками недостаточности кровообращения или фракцией выброса менее 40%. Лечение начинают после стабилизации гемодинамики и проводят длительно.

Эплеренон переносится лучше спиронолактона. Он вызывает гинекомастию и вагинальные кровотечения у 1% больных, гиперкалиемия возникает только при приеме в больших дозах.