МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА

Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺-K⁺-2Cl)

Сильнодействующие диуретики оказывают наиболее мощное мочегонное действие. Информация о лекарственных средствах этой группы представлена в табл. 35-3. По силе мочегонного действия их можно расположить в убывающем порядке: буметанид > торасемид > фуросемид > этакриновая кислота.

Таблица 35-3.Сильнодействующие диуретики

Окончание табл. 35-3

Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемиди буметанидимеют сульфонамидную группу, торасемидявляется производным сульфонилмочевины, этакриновая кислота- пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение образуется после связывания метиленовой группы этакриновой кислоты с сульфгидрильной группой цистеина.

Сильнодействующие диуретики секретируются в проксимальных извитых канальцах при участии транспортера органических анионов 3-го типа, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь, в апикальной мембране нефроцитов, они ингибируют симпорт Nа+-К+-2С1^-, блокируя участок связывания С1^- на белке-симпортере.

Сильнодействующие диуретики повышают синтез простагландинов группы E и простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти вещества расширяют почечную артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Nа+, К+-зависимую АТФазу базолатеральной мембраны, микросомальную Са²⁺-зависимую АТФазу, аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание.

Под влиянием сильнодействующих диуретиков экскретируемая фракция Nа+ увеличивается до 15-25%, возрастает экскреция К+, Н+,

Ca²+, Mg²+, Cl^-. Диуретики с сульфонамидной группой, ингибируя карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах, стимулируют экскрецию HCO₃^- и фосфатов. Этакриновая кислота ослабляет действие вазопрессина (АДГ) в собирательных трубочках.

В просвете восходящего колена петли уменьшается положительный заряд, вызываемый в норме циклическим транспортом K+. Это уменьшает реабсорбцию Ca²⁺ и Mg²⁺, развивается выраженная гипомагниемия. Потерю Ca²⁺ компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах.

В дистальных канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек в ответ на поступление большого количества NaCl и воды происходит избыточная секреция K⁺ и H⁺. Гипокалиемия в наименьшей степени развивается при приеме торасемида вследствие его антагонизма с альдостероном. Торасемид подавляет секрецию альдостерона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецептором в нефроцитах дистальных извитых канальцев.

Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипохлоремический алкалоз, так как увеличивают секрецию в мочу H⁺, в большей степени повышают экскрецию Cl^-, чем HCO₃^-.

Мочегонное действие фуросемида и торасемида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5-10 мл/мин, остальные диуретики эффективны при клубочковой фильтрации не менее 30 мл/мин. Сильнодействующие диуретики ослабляют канальцево-клубочковую обратную связь, препятствуя входу NaCl в клетки плотного пятна, а также тормозят секрецию ренина.

Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию. Венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце. Внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь. В гладких мышцах сосудов сильнодействующие диуретики блокируют симпорт Na⁺-K⁺-Cl^- с уменьшением в цитоплазме содержания Na⁺ и активацией функции Na⁺/Ca²⁺-обменника. Этот обменник возвращает в гладкие мышцы ионы натрия в обмен на удаление во внеклеточную среду ионов кальция.

Как известно, увеличение ОЦК и содержания Na⁺ в крови необходимо в начальном периоде ХСН для поддержания сердечного выброса и достаточного кровоснабжения органов. При увеличении диастолического объема и давления крови в левом желудочке усиливаются сердечные сокращения по механизму Франка-Старлинга. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, возникает миогенная дилатация с уменьшением силы сердечных сокращений.

Диуретики повышают венозное депонирование крови (уже в первые 10 мин после внутривенного введения), уменьшают ОЦК и давление наполнения левого желудочка (преднагрузку), создавая условия для восстановления механизма Франка-Старлинга и усиления сократительной функции миокарда.

Больным с систолической дисфункцией левого желудочка и застоем крови (II-III функциональный класс ХСН) сильнодействующие диуретики, а также гидрохлоротиазид и тиазидоподобные диуретики назначают как можно позже в течение заболевания: при недостаточной эффективности ингибиторов АПФ и ограничения употребления поваренной соли (до 5 г/сут) и жидкости (до 1,5 л/сут). Диуретики назначают в малых дозах, комбинируют с ингибиторами АПФ, блокаторами АТ₁-рецепторов, β-адреноблокаторами. Калийсберегающие диуретики добавляют, если ингибиторы АПФ не устраняют гипокалиемию.

Торасемид в малых дозах (2,5-5,0 мг/сут) снижает АД и препятствует ремоделированию сердца без влияния на суточную экскрецию ионов и воды.

Сильнодействующие диуретики хорошо всасываются в кишечнике. Около 90-99% их молекул связываются с альбуминами. При приеме препаратов внутрь скорость образования мочи возрастает в течение первого часа и сохраняется на высоком уровне в течение 4-6 ч. Продолжительность мочегонного эффекта торасемида составляет 12 ч. После внутривенного введения мочегонный эффект наступает через 5-15 мин и длится 2-4 ч.

Около 60-65% дозы фуросемида и буметанида выводится в неизмененном виде почками, 70-80% дозы торасемида подвергается биотрансформации в печени при участии CYP2С9. При тяжелой почечной недостаточности печеночный клиренс торасемида возрастает втрое, в результате этого общий клиренс снижается всего на 30-40%.

Показания к применению сильнодействующих диуретиков следующие.

• Острая и хроническая сердечная недостаточность (II-III функционального класса).

• Отек легких, сердечная астма.

• Цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом.

• Отеки при нефротическом синдроме.

• Гипертонический криз, эклампсия.

• Артериальная гипертензия (применяют торасемид).

• Необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами.

• Гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидных средств.

При лечении сильнодействующими диуретиками возможен ряд побочных эффектов.

• Гипокалиемия и гипомагниемия (реже - гипокальциемия).

• Гипохлоремический алкалоз.

• Дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6-10 л воды).

• Ухудшение экскреции мочевины и креатинина.

• Ортостатическая гипотензия.

• Неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа).

• Гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-транспортерами, возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости).

• Гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшаются секреция инсулина и активность рецепторов этого гормона).

• Увеличение концентрации в плазме крови холестерина атерогенных ЛНП, триглицеридов, снижение содержания холестерина ЛВП (в первые 3-6 мес терапии).

• Интерстициальный нефрит.

• Образование в почках оксалатных и фосфатных камней.

• Острый панкреатит (очень редко).

• Кожная сыпь, фотодерматоз, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.

Специфические побочные эффекты этакриновой кислоты: желудочные кровотечения у больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном введении. Этакриновая кислота обладает выраженной ото- и вестибулотоксичностью. Как правило, этакриновую кислоту назначают при непереносимости диуретиков с сульфонамидной группой. Торасемид лишь незначительно изменяет концентрацию мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в крови, не вызывает гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии.

При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования и выраженным калийурезом. Исключение составляет прекращение приема диуретика длительного действия торасемида, не сопровождающееся задержкой ионов натрия и воды и экскрецией ионов калия.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии аминогликозидными антибиотиками (усиливается вестибуло- и ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают плацентарный кровоток), во время грудного вскармливания. Этакриновую кислоту не назначают при язвенной болезни и детям до двух лет.